炎症中的症状反应实验设计设想

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实验
一如果认为炎症中的症状是炎症的结果，或者是由于抗原细菌或炎症反应联级中非生理性扩散的信号物质的作用改变了症状联级受体构象。
1研究能恢复症状受体的药物，恢复受体构象。
2如果症状受体构象恢复后，症状反应没有了，但炎症并没有被治愈，就说明炎症中的症状只是炎症的结果，或者炎症中症状的产生，并不能影响产生炎症反应，在症状受体构象变化中也没有物质向免疫生理信号联级中扩散生成免疫病理信号。
二  如果药物恢复了炎症中症状受体的构象，又同时治愈了炎症，也并没有用抗生素或激素治疗炎症，就说明，炎症中的症状一定是炎症产生的原因，或是有重要作用的原因部分了。
三  实际上中国人用了很多世记的中药是有这种药理作用的，但是因为成功率较低，也不知药理作用，从中药方面想说明症状与疾病的关系，对于病理学药理学研究是有相当的困难的，或者是根本就不能被接受的，只能用纯病理反应的研究实验及设想的药物实验才能加以证明。

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从中药方面想说明症状与疾病的关系，对于病理学药理学研究是有相当的困难的，或者是根本就不能被接受的，只能用纯病理反应的实验及设想的药物实验才能加以证明。

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然而，从一开始他的兴趣就主要集中在实验病理学和细菌学上。他研究了蓖麻毒素和相思豆毒素蛋白的毒性作用，以及一种动物血清在另一种动物组织中的反应，这也在某种程度上预测了里歇（Richet）所发现的过敏性反应，同时他还描述了白喉毒素的局灶性坏死作用。在细菌学方面，福来克斯纳曾受马里兰州卫生部门委托研究脑膜炎。1899年，在到费城担任宾夕法尼亚大学病理学教授之前，他作为委员会一个成员被约翰霍普金斯医学院派遣到菲律宾进行了几个月的疾病研究，当时菲律宾的管辖权刚从西班牙转交至美国[5]。在这段时期，他开创性地研究了细菌性痢疾，并以他的名字命名了“福氏志贺氏杆菌”（Shigella flexneri）。在菲律宾岛上，委员会得到了一位年轻的医学官员理查德·斯特朗（Richard P. Strong，1872-1948）的支持，他后来在许多热带病的研究方面硕果累累，从常见的结肠内阿米巴属杆菌中鉴别出致病性阿米巴变形虫“溶组织阿米巴原虫”，并发现了阿米巴型痢疾在菲律宾的广泛流行。

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在芝加哥，克里斯蒂安·芬格尔（Christian Fenger,1840-1902）发起病理学改革，他起初毫无背景和势力，却几乎在一夜之间就成为了革命的领袖[16]。芬格尔对西部病理学的影响，就如韦尔奇对东部病理学的影响一样深远，尽管他们俩所用的方式截然不同。他是丹麦人，1874 年在哥本哈根学医院毕业，积累了丰富的外科手术和病理学的经验，其中后者部分基于维也纳的罗基坦斯基（Rokitansky）的指导，才最终获得了医学博士学位。他曾在埃及就职，在那里他研究了沙眼和吸虫病。他于1877年移居美国。1878 年，他获得了芝加哥库克县医院的工作，开辟了芝加哥从没有过的教学方式。

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芬格尔影响遍及病理学、细菌学和外科学领域。早在1879 年，他就证实了心内膜炎赘生物中的大量细菌存在，并且令同行感到震惊，还开展了李斯特的无菌外科手术。有人说他通过病理学改革，使得芝加哥的医学实现了现代化。

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1980年，一位科学家完成一个精巧设计的实验，并据此发表了一篇论文。这不是一件多么重大的事情，但对于一氧化氮来说却是个转折点，虽然这一年科学界并不知道那种特别的物质就是一氧化氮。

这位美国药理学家的名字叫做罗伯特·F。佛契哥特，他在著名的《自然》（Nature）杂志上发表论文，指出乙酰胆碱（ACh）的舒张血管作用依赖于血管内皮释放的某种可扩散物质。随后他们又发现缓激肽（BK）等多种物质扩张血管的作用也是遵循类似的机理，并将该物质命名为血管内皮舒张因子（EDRF）。

佛契哥特发现有一种物质可以舒张血管，这并不是他的独到之处，早在19世纪70年代，人们就发现有机硝酸酯对缺血性心脏病有良好的治疗作用，但当时并不了解其作用机理。19世纪末，在诺贝尔以研制高性能炸药（TNT）闻名和发迹的同时，人们惊奇地发现，用于治疗缺血性心脏病的硝酸甘油（GTN）竟是高性能炸药的主要活性成分，人们对此困惑不已。

既然这种舒张血管的发现并不特别，那么佛契哥特的论文为什么会引起科学界的关注呢？原因就在于他用精巧设计的实验证明了这种物质的存在。

表面上看来，佛契哥特的研究与一氧化氮并无直接关联，而是关于乙酰胆碱等血管活性物质的作用机理。1953年他发表了首篇关于乙酰胆碱和组胺致兔离体血管条收缩的论文，这与当时公认的对整体动物静注乙酰胆碱或组胺会引起血管舒张的观点恰恰相反。但他坚持自己的实验重复性良好，且观察无误，并在1955年发表的《血管平滑肌药理学》综述中提出假设，认为犹如肾上腺素能有α和β两种受体，血管平滑肌上也同时含有运动性和抑制性两种胆碱能受体——现在看来这一结论是错误的，然而在当时这一观点一直被当做权威而被认可。

接下来的问题是，为什么刺激内皮细胞可引起血管平滑肌舒张？这次似乎是单刀直入，他们首先想到的是血管内皮细胞受刺激后会释放某种物质，该种物质扩散至平滑肌并导致其收缩。佛契哥特像是受到某种特殊的启示，他回忆道：“那天早晨我刚醒来，一个漂亮的实验设计突然闯入我的脑海。于是我来到实验室，立即按照这一方案进行了实验。”实验结果被撰写成论文发表于1980年的《自然》杂志上，论文的名字是《内皮细胞是乙酰胆碱诱发动脉平滑肌舒张的必需因素》。

值得一提的是，在《自然》杂志上的这篇文章当时还没有明确提出内皮舒张因子，直到1982年，他们发表于《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的关于缓激肽内皮依赖性舒张血管作用的论文中，才正式提出内皮舒张因子这一名词。

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这篇论文在学术界引起了广泛关注，吸引了包括加州大学洛杉矶分校的伊格纳罗(LouisJ.Ignarro)教授在内的许多科学工作者从事有关内皮舒张因子的研究。内皮舒张因子是一种不稳定的化合物，能被血红蛋白及超氧阴离子自由基灭活。长期研究亚硝基化合物的药理作用的伊格纳罗与佛契哥特合作，针对内皮舒张因子的药理作用以及化学本质进行了一系列实验，发现内皮舒张因子与一氧化氮及许多亚硝基化合物一样能够激活可溶性鸟苷酸环化酶（SolubleGuanylateCyclase，sGC），一氧化氮主要通过环磷鸟苷（cGMP）途径扩张血管。

穆拉德博士的发现

20世纪50年代，环磷鸟苷作为一种天然产物标志在尿中发现，相关酶类包括作用于环磷鸟苷的合成的鸟苷酸环化酶（GuanylateCyclase，GC）、水解环磷鸟苷的磷酸二酯酶和选择性地被环磷鸟苷激活的蛋白激酶。

穆拉德博士于1970年结束了在美国国立卫生研究院(NIH)的训练后，决定将更多的研究精力从环化腺核苷一磷酸（cAMP）转移到环磷鸟苷，并着力解决两个问题：第一，激素类配基如何与它们的受体结合来调控鸟苷酸环化酶？第二，其分子偶合事件是什么？对受体鸟苷酸环化酶偶联的了解，有助于使用制剂或药物来增强或抑制激素在某些临床疾病中的影响。

在得州大学医学院，多年来一直独立从事硝酸甘油扩张血管作用研究的药理学家穆拉德博士早在1977年就发现硝基酯类药物及外源性一氧化氮均可使环磷鸟苷的含量增高，他们甚至提出硝基酯类药物可能是通过形成一氧化氮或某种活性物质来增加细胞内环磷鸟苷的含量，进而使血管扩张和抑制血小板。至此，众多研究汇聚到一个焦点——硝基类活性物质。

早在20世纪70年代，穆拉德博士与合作者就系统地研究了硝酸甘油及其他具有增强血管活性的作用的有机硝基化合物的药理作用，发现这些化合物都能使组织内环鸟苷酸、环化腺核苷一磷酸等第二信使的浓度升高。这类化合物有一个共同的性质，可以在体内代谢产生一氧化氮。1977年，穆拉德博士发现硝酸甘油等必须代谢为一氧化氮才能发挥扩张血管的作用，由此他认为一氧化氮可能是一种对血液流通具有调节作用的信使分子，但当时这一推断还缺少实验证据。

穆拉德博士在前期工作中发现，在不同组织匀浆中(包括高速离心上清液和匀浆颗粒部分)都能检测到鸟苷酸环化酶的活性。但在这两种组织制备中，酶活性的动力学特征是不同的，最显著的特征就是匀浆颗粒部分对基质三磷酸鸟苷(GTP)就活性呈现协同催化动力学，而可溶性鸟苷酸环化酶的活性被证实为典型的米曼氏动力学，这个发现提示可溶性鸟苷酸环化酶的活性代表一个三磷酸鸟苷的催化位点。尽管推测鸟苷酸环化酶有不同的亚型，但由于粗制备物也含有竞争底物或产物的核苷酸酶、磷酸酶和磷酸二酯酶而无法剔除不可靠的虚假数据，穆拉德花费了整整12年的时间纯化、验证、克隆、表达和再验证这个酶，才彻底解决了这个问题。

通过实验，穆拉德博士发现某些物质包括叠氮钠、亚硝酸盐和羟胺，能激活鸟苷酸环化酶。在不同组织包括气管平滑肌制备物中，叠氮钠、亚硝酸盐和羟胺也能提高环磷鸟苷的水平。这些环磷鸟苷水平的提高与平滑肌舒张有关，显示为直线的剂量应答关系。硝酸甘油，一种从18世纪70年代起应用于临床心绞痛的药物，也可活化可溶性鸟苷酸环化酶，在不同的组织包括气管平滑肌中提高环磷鸟苷的水平，引起平滑肌舒张。

穆拉德博士称这些不断增长的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂名单中气管、肠胃和血管平滑肌的弛缓剂为“硝基血管舒张剂”，确信它们能被转化为一氧化氮，因为用化学法产生的一氧化氮能激活所有测试中的可溶性鸟苷酸环化酶制备物。这些一氧化氮前药物质的作用机制因此确定。

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既然这种舒张血管的发现并不特别，那么佛契哥特的论文为什么会引起科学界的关注呢？原因就在于他用精巧设计的实验证明了这种物质的存在

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。且变化很快。中医治疗主要是以大青龙汤主治外寒内热型，小柴胡汤重在和解祛风热。将这两个方子交替着用，流感得到了很快的控制。新近研究证实，引起那次流感的病毒经分离确认达七八种之多，而最有效的药物却是几千年前医圣张仲景所开具的方子。这就说明了中医药是一门博大精深又极具生命力的科学，值得我们花费精力和心血去继承发扬光大，使之在新的世纪为人民的健康服务。