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疾病发生的原因是什么？是因为病毒、细菌的感染吗？那为什么处在同样的环境中，有的人得病而有的人并不得病呢？！是来源于遗传基因先天的设计么？那为什么具有相同遗传基因的同卵孪生兄弟也并不一定得一样的病呢？！事实上，无论是环境因素还是遗传因素都不足以解释疾病发生发展的根本。考察临床各种疾病的病理过程，我们可以得出这样一个结论：免疫紊乱才是疾病发生发展的主导因素。
1 关于狭义免疫和广义免疫的界定
狭义免疫指的是现代免疫学所指的“免疫”，以非特异性免疫和特异性免疫两部分内容为主，一般不包括出凝血和炎症调节的内容，而出凝血系统和炎症系统是人体防卫过程的重要组成部分，这三方面密切联系，共同构成人体防御过程的总画面，所以要在这儿提出更全面的广义免疫的概念——那就是“神经-内分泌-免疫网络”[1]中的“免疫”概念。神经-内分泌-免疫网络理论认为：神经、内分泌和免疫三者共同形成一个复杂广泛的调节网络，共同调控人体的各种生命活动过程。从这个意义上说，机体内的调节因子，除了神经、内分泌之外的，都应该归于免疫的范畴。事实上，考察这些因子，也确实和机体的防卫以及损伤的修复密切相关。免疫、出凝血、炎症三者基本上由同一种干细胞发育而来，作用上相互影响，分布部位也大致相同，功能上都是人体防卫过程的组成部分，把它们整合到一起提出广义“免疫”的概念是有它们共同的功能基础的。本文的“免疫”主要是指的这种“广义免疫”。
2论免疫紊乱是疾病发生发展的主导因素
如果从系统论的视角来考察疾病，疾病的本质并不能归结于基因或细胞的病变，而在于神经-内分泌-免疫网络自稳调节紊乱[2]。伴随着分子病理学的不断发展，2型糖尿病、肥胖、肿瘤、动脉硬化等慢性病以及休克、脓毒血症、多器官功能衰竭等急危重病都已经被认识到和神经-内分泌-免疫网络不同方式、不同层次的紊乱相关[1,3-5]，相反，基因图谱的绘制并没有解开疾病的最终奥秘，疾病的基因还原论解释遭到越来越多的质疑，“基因组学”、“蛋白质组学”、“系统生物学”、“代谢组学”等从系统角度对人体的研究渐渐成了主流[6,7]。樊代明院士[8]提倡整合医学，以纠正目前还原、实验为代表的分析医学的某些弊端，强调医学的整合需要与还原、分析医学不同的方法论，不同的疾病观。可以说这种方法论就是复杂系统的观点，这种疾病观就是把诊断和治疗的重点放在人的整体水平，注重联系和动态相互作用的疾病观，就是把疾病的根本定位于神经-内分泌-免疫网络自稳调节紊乱的疾病观[2]。
但需要强调的是，对于疾病过程来说，神经、内分泌、免疫三者的作用地位并不是等同的。相对于神经、内分泌，免疫紊乱更居于主导地位。现代研究的进展已经表明[9]：神经、内分泌、免疫三者之间存在着复杂的相互作用，神经可以作用于免疫，免疫也同样可以通过适当的途径来调控神经的反应，因此，神经和免疫两者都是机体反应的调控者，只是两者具体的作用有所不同而已。神经系统主要感知声、光、触压等刺激，并对它作出迅速而有效地反应，但细菌、病毒以及衰老的细胞等是神经系统所无法感知的，这要通过免疫系统对它应答，神经、免疫分工协同，相互影响，共同调控机体以适应周围环境的变化，维持正常生理功能，发挥防病和抗病作用。在生理情况下免疫的调控是潜隐的，一般并不为意识所觉察，我们所觉察的反应活动大多是在神经的支配下完成的，因此，在生理情况下，神经的调控在生命活动中居主导地位；但是在病理情况下，在整体生存受到威胁的时刻，这时神经更多的要接受免疫的信号，疾病的发生发展主要反映的也是免疫状态的变化。由于免疫流动于血液和淋巴液以及身体各处，所以有人称呼免疫为“流动的大脑”[10]，就是为了强调免疫在疾病发生发展中的主导作用。
例如临床常见的症状——发热，现代医学是以神经为中心的体温调定点上移学说解释，可是仔细考察现代发热理论[9]，体温调定点的改变并不是病毒、细菌等各种感染或非感染因素直接刺激神经的作用，而是通过改变白细胞介素-1（IL-1）、前列腺素等各种免疫因子达到的。退热的药物如阿司匹林本来就是作为经典的抗炎药物存在的，另一类常用的退热药糖皮质激素也具有明显的抗炎、抗免疫作用。如果适当的把免疫看成是一个统一的整体而不是还原论视角下孤立的碎片，那么，在发热的形成过程中免疫的调整难道不是比神经更初始、更根本么？！
从免疫本身的作用来说，主要包括免疫自稳、免疫防御和免疫监视等功能：免疫防御的低下会导致感染；免疫防御的过亢又会过度敏感——过敏或炎症反应失控而导致全身炎症反应综合征，进而可能发生多器官功能不全；免疫监控过亢会导致自身免疫性疾病，过于低下又不能及时清除变性的细胞或老化的组织，可导致肿瘤性疾病。这还仅仅是相对狭义的免疫作用，如果把炎症和出凝血系统一起考虑进来，就基本上可以概括临床上绝大多数的病理生理类型了[9]。可是，目前的课程设计淋巴细胞的内容在《免疫学》，炎症（粒细胞）和出凝血过程（血小板）在《病理学》、《病理生理学》讲述，具体疾病中的免疫炎症阐述又被分散到了各个专科疾病的各个篇章，割裂成了一个个分子、通路。在这过程中，一个整体的具有自我调节和密切相互作用、并对自身稳定具有重要作用的免疫过程被割裂成了不同的片段，使我们已经很难看清楚整个画面，我们也似乎很难想起这些被割裂到各处的细胞其实是由同一种造血干细胞转化而来的，作用上具有密切的相互联系，并共同组成了人体防御过程的总画面，共同构成了人体的“自愈”能力，因此把它们整合起来阐述是非常有必要的。医学的整合恐怕首先在于免疫的整合，因为免疫最具有整体、运动、过程作用和分散分布的特征，这也是目前还原论的生物医学最大的短板。
免疫本是抗御病原微生物、维持机体稳定的反应系统，为什么它倒成了疾病的主导因素了呢？难道更初始的原因不是病原微生物等环境因素么？！这是因为，人体和疾病是典型的复杂系统，复杂系统的典型特征就是复杂系统的演化更决定于内部矛盾斗争的涨落，病毒、细菌、气候等环境因素的外涨落作用于人体，必须经过免疫、神经、内分泌等内涨落的转化才能起作用，事实上，这些环境因素致病能力也取决于对免疫等内涨落的影响，在于对机体自稳调节信息作用的干扰上。美国著名医学家刘易斯·托马斯在其名著《细胞生命的礼赞》[11]一书中曾对免疫紊乱造成疾病的观点进行了生动的描述：“细察之下，最居心叵测的微生物——那些似乎真的希望我们得病的细菌，倒更象旁观者、流浪汉和偶来避寒的陌生客。它们一有机会就侵入人体，进行繁衍。有一些会到达我们机体最深处的组织，闯入血流，但还是我们对它们的存在作出的反应使我们得病。我们身体中用以迎战细菌的火药这样猛烈，又牵涉这样多的防御机制，它们对我们的危险性比入侵者还要大。”依据传染病学的知识我们知道，病原体侵袭，并不一定导致疾病，大多数情况是在被感染者不知不觉中病原体被清除、消灭，这种情况称为隐性感染，真正得病的只有极少数人；再者，许多感染性疾病病原体侵入、分布、定位和增殖的过程只是属于疾病潜伏期阶段，或者长期停留于病原体携带状态，至于发病不发病，更取决于免疫对它的反应。当正常的免疫过程不能达到清除病原微生物或异物的目的，免疫就会选择更激烈的模式。由于长期的进化，造就我们的免疫模式转换的调控机制非常复杂。也正是由于有如此完善而复杂的免疫调控机制，才使得人类能够在如此危险而多变的世界上生存。然而又正是因为这种调控过程过于复杂，影响因素众多，所以在另一方面它又非常脆弱，很容易被错误的信号所误导。细菌的毒素就是钻了这个空子，它的信号潜入了免疫调控的中心环节，使得免疫系统过度激活，甚至不再顾惜自身。现在所谓的全身炎症反应综合征 (Systmic inflemmatery response syndromeme SIRS)、多器官功能不全综合征 (multiple organ dysfunction syndrome,MODS)、多系统器官功能衰竭(multiple systemic organ failure，MSOF)等等其实就是免疫产生自身损伤过程的典型描述[5]。实际上，在大多数情况下细菌的损害远远没有免疫所想象得那么大，在疾病状态下的免疫反应很多是不必要的，过度的，弊大于利的[12,13]，免疫紊乱反而成了疾病发生发展的主导因素，这在临床很多疾病中都是这样的，因此在疾病诊治中要注意评估免疫的状态、尽量调控免疫反应适度是非常重要的。
您也许要问：难道基因的变化不是内因么？是的，基因虽然是存在于身体内部的因素，基因的改变和疾病的发生也有很大的关系，但是基因的改变只是反映了基因层次的变化。人体各个细胞的基因序列是相同的，可是各个细胞的形态和功能表现却各不相同，这和基因的不同表达有关。基因的表达要适应内外环境的不同变化，要由免疫、内分泌、神经等各种信号分子不断给它传达变化的指令，因此，从很大意义上说，基因的表达是受整体的调控的[2，7]，这就是把疾病的主导因素归因于免疫而不是基因的原因。也只有从免疫（或者说神经-内分泌-免疫网络）入手，我们才能正确理解和把握整体的特性，彻底纠正生物医学过分重视部分而忽视整体的误区[2]。
3.结语
总之，把病因定位在病原微生物的侵袭、基因的改变还是定位于免疫的失调，虽然仅有切入角度的不同，但随之带来的预防、诊断和治疗观的变革却是巨大的。“免疫紊乱是疾病发生发展的主导因素”，这个观点要求我们必须把研究的重点放在免疫的调控上，要探讨免疫的发生、发展、紊乱的规律以及影响的因素，要注意从免疫角度探讨疾病发生发展的本质，要把治疗的着眼点放在维持和恢复体内免疫的正常上。免疫绝非越强越好，对于目前的临床来说，防止免疫过度可能是更重要的[14]。这正是解开现代生物医学目前所面临的诸多困惑的关键，也恰是打开中医药诊疗奥秘的钥匙[15]。
关于疾病过程中免疫调控和变化的规律，目前了解得还很少，已经有的一些知识也被生物医学还原和分析的利刃解析得支离破碎，难以窥见全貌。可是仅仅就凭借这零碎的“冰山一角”，已经帮助我们消灭了天花，控制了大部分烈性传染病，而且还正在向更多更深更广的领域不断进军。即使是抗生素的应用、基因图谱的绘制又有哪一项可以抵得上免疫的贡献呢？！假如什么时候我们能深切地了解免疫作用的规律，能够自如的调控免疫为我们的健康服务，那将是人类医学最大的梦想了。
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发表于 2018-10-25 11:19:45
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发表于 2018-10-25 11:32:53
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