中药治疗糖尿病的药理学研究及临床应用 基础问答

灵异怪医

中药通过以下机制改善胰岛素抵抗从而降低血糖，其中 不包括 的是：
　　A. 通过骨胳肌纤维组成成分的变化来增加胰岛素的敏感性
　　B. 通过增加靶组织葡萄糖转运体4(GLUT4)的含量来增加胰岛素的敏感性
　　C. 影响胰岛素受体后信号传导而增加胰岛素敏感性
　　D. 提高生长因子的生理活性及浓度
　　糖尿病(DM)是一组由遗传和环境因素相互作用，导致胰岛素分泌的绝对和相对不足以及细胞对胰岛素敏感性下降，而引起糖、脂肪、蛋白质、水、电解质等一系列代谢紊乱的临床综合征，以高血糖为主要标志。从实验和临床研究结果来看，中药具备多靶点、多层次综合治疗作用和功能调节作用，对糖尿病的治疗不仅能降低血糖，而且能有效地阻止和延缓糖尿病合并症的发生和发展，其作用温和持久、副作用较小或无副作用。
一． 中药治疗糖尿病的作用机制研究
　　1.中药降糖作用的药理学机制
　　1．1 促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素的含量
　　胰岛素是胰岛β细胞分泌的体内唯一负性调整血糖的激素，它通过与靶细胞上受体结合，引起一系列受体后信号传导，通过激活的葡萄糖转运子把葡萄糖运人细胞内进行氧化代谢，是维持血糖正常的重要激素，其分泌绝对和相对不足将导致糖尿病。中药可以通过不同的方式促进胰岛素的分泌。
　　1.1.1 直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素
　　胡芦巴乙醇提取物引起大鼠胰岛素浓度增加的实验提示其机理是由于对β细胞的直接刺激作用[1]，胡芦巴提取物中存在能直接刺激胰岛素分泌的物质：4-羟基异亮氨酸，其主要作用于β细胞膜的K通道。
　　1.1.2 通过保护、修复胰岛β细胞而增加血清胰岛素的含量
　　生地黄连水煎液可明显降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的空腹血糖值，增加血清胰岛素的含量。光镜下观察模型组小鼠胰岛素内分泌细胞明显肿胀，胞浆减少，细胞排列稀疏，紊乱不均，见大小不等的空泡变性，核大小不等；而生地黄连大剂量组小鼠的胰岛内分泌细胞形态结构基本接近正常，肿胀减少，空泡变性减少，分泌细胞较模型组增加，提示其主要通过保护、修复胰岛内分泌细胞而增加血清胰岛素浓度[2]。
　　1.1.3 防止胰岛β细胞的凋亡，促进胰岛素分泌
　　宋福印[3]等人用消渴停治疗链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠模型，对照研究发现，其可以显著降低血糖，增加血胰岛素浓度，与细胞凋亡的有关Fas蛋白阳性表达率与模型组相比显著降低(P＜0．01)。其降糖机理主要是抑制Fas基因诱导的胰岛β细胞凋亡，刺激正常胰岛β细胞分泌胰岛素，促进胰岛β细胞再生。
　　1.1.4 降低胰升糖素，增加血清胰岛素含量
　　胰升糖素与胰岛素作用相反，胰升糖素是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用而使血糖升高。尚文斌[4]等人研究发现糖渴清可以显著地降低四氧嘧啶糖尿病大鼠空腹血糖，促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素的分泌，与优降糖比较，血糖的下降与胰岛素的升高与优降糖相当，而对胰升糖素的抑制强于优降糖。说明糖渴清不仅通过受损的胰岛β细胞的功能恢复和再生，使内源性胰岛素分泌增加，而且改善细胞功能，使胰升糖素分泌减少，产生降血糖作用。
　　1．2 增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗，降低血糖
　　2型糖尿病发病的重要基础之一便是胰岛素抵抗（IR），即靶细胞对胰岛素的敏感性下降，需要更多的胰岛素才能维持正常的血糖浓度。起初β细胞可以代偿性地增加胰岛素的分泌量，但随着代偿机制的丧失，就会表现出高胰岛素血症、高血糖，而发生2型糖尿病。目前已发现一些中药可以通过不同途径改善胰岛素抵抗，增加胰岛素的敏感性。
　　1.2.1 增加胰岛素受体数目及胰岛素与受体的结合力来提高胰岛素的敏感性
　　胰岛素与其受体的结合是其发挥降血糖作用的第一步，如果受体数目减少或亲和力下降将导致IR。加味桃核承气汤治疗STZ糖尿病大鼠，在血糖下降36％的同时，其肝细胞膜高亲和力胰岛素受体数目明显增加并接近正常，低亲和力受体数目亦有所上升，提示其通过增加靶细胞胰岛素受体数目，改善靶细胞对胰岛素敏感性，从而使IR减轻[5]。三消治(人参、黄芪、生地黄、茯苓等)对肾上腺素高血糖大鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠都有明显降血糖作用，能增加18月龄小鼠骨髓细胞的胰岛素受体数目，降低大鼠脑肾上腺皮质激素受体的最大亲和力(Bmax)和受体亲和常数[6]。
　　1.2.2 影响胰岛素受体后信号传导，增加胰岛素敏感性
　　熊曼琪[7]等人用加味桃核承气汤对链脲佐菌素和高热量饲料诱导的2型糖尿病大鼠治疗发现，其可明显降低STZ大鼠空腹血糖、血胰岛素、摄食量、饮水量，提高胰岛素敏感性，增加肝细胞释放的抑制腺苷酸环化酶活力的胰岛素受体量，提高基础的和胰岛素刺激的大鼠脂肪细胞葡萄糖氧化能力，提示加味承气汤可使受体后胰岛素抵抗减轻。鲁谨[8]等人用黄芪煎剂预先给大鼠灌胃1周，可使外源性肿瘤坏死因子(TNF-α)所致的胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性K值明显升高，高胰岛素血症及降低的组织糖原明显改善，提示黄芪对外源性TNF-Α所致的IR有明显的预防作用。TNF-α可能通过多种途径产生IR，它可以抑制胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，抑制胰岛素受体底物I(IRS-1)的活性，以及通过靶细胞膜上葡萄糖转运蛋白-4(GLUT4)的量减少、活性降低等方法来产生胰岛素抵抗(IR)。因此，可以推论，黄芪能通过增加胰岛素受体、受体底物、GLUT4等的数量或活性来改善IR，降低血糖。
　　1.2.3 通过骨胳肌纤维组成成分的变化来增加胰岛素的敏感性
　　王凌[9]等人用参地降糖颗粒对高果糖诱导的IR大鼠进行实验发现，参地降糖颗粒可显著增加胰岛素敏感性指标M值，同时可改善骨胳肌纤维组成，显著提高Ⅰ型骨胳肌纤维和减少Ⅱ型骨胳肌纤维，提示其对IR的改善是通过对骨胳肌纤维组成成分的改变而发挥作用，其机理主要为Ⅰ型骨胳肌纤维含肌球蛋白，具有高氧化低隙解的代谢特点，含丰富的毛细血管，与胰岛素结合力强，因而其有较强的糖摄取利用能力，而Ⅱ型骨胳肌纤维与之相反。
　　1.2.4 通过增加靶组织葡萄糖转运体4(glucose transporter four GLUT4)的含量来增加胰岛素的敏感性
　　GLUT4主要功能是负责胰岛素增高条件下使葡萄糖摄入迅速增加，对维持血糖内稳态有着重要作用[10]，GLUT4的表达减少可以产生胰岛素抵抗。钱东生[11]等人用山茱萸乙醇提取液治疗2型糖尿病大鼠，发现其可以使NIDDM大鼠骨胳肌GLUT4 mRNA表达明显上调，蛋白表达也明显增加，提示其有改善胰岛素抵抗的作用。
　　1．3 促进外周组织和靶器官对糖的利用
　　张冰[12]等人发现菊苣胶囊可以显著地降低肾上腺素高血糖小鼠模型的血糖含量，并能显著地增加肝糖原的贮存，减少肝糖元分解，提示其降糖机理与胰外途径，特别是增加肝糖原贮存、减少肝糖原分解相关。五子衍宗丸可明显缓解STZ致糖尿病大鼠“三多一少”症状，降低血糖、胆固醇、甘油三酸水平，显著提高肝糖原含量，促进肝糖原恢复至正常水平，其机制与增加肝细胞对糖的摄取、加速糖原合成有关[13]。
　　1．4 通过延缓肠道对葡萄糖的吸收而降低血糖
　　沈忠明[14]等人研究发现中药五味子、虎杖等能极强地抑制α-葡萄糖苷酶的活性，提示它们可以竞争性地抑制小肠上皮α-葡萄糖苷酶的活性，从而延缓肠道对糖的吸收，起到降糖的作用。
　　2.中药改善糖尿病并发症的药理学机制
　　2.1 降血脂
　　心血管疾病是糖尿病最严重的并发症，其原因之一是脂蛋白代谢紊乱，尤其是血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL)水平下降是发生冠心病的危脸因素之一。链脲佐菌素所致的糖尿病大鼠极低密度脂蛋白代谢降低，HDL3转变为HDL2受阻，使组织胆固醇逆向运输发生障碍，这可能是糖尿病时易发生动脉粥样硬化的原因之一[15]。国外研究发现：从冬虫夏草中得到的多糖成分CS-F30经口服或腹腔给药，可降低实验性糖尿病小鼠血糖，同时还可降低血清三酰甘油和胆固醇水平[16]。
　　2.2 改善血液流变性
　　糖尿病合并微血管病变的患病率近年来日渐增高。研究表明糖尿病患者的血小板聚集增强，TXA2和PGI2系统失衡，TXA2生成增强，TXA2和PGI2比值增高，血小板cAMP含量降低，这些改变在无合并微血管并发症患者中已存在[17]。血小板功能亢进及凝血作用增强，血液的高凝状态可能是糖尿病血管并发症的危险因索。王银萍[18-19]等研究发现人参茎叶皂苷和大豆皂苷均能通过降低糖尿病大鼠的血糖、血小板聚集率和TXA2/PGI2值，对实验性糖尿病动脉粥样硬化的发生和发展起有效的防治作用。
　　2.3 清除自由基，抗脂质过氧化
　　糖尿病患者常伴有体内过氧化脂质(LPO)水平明显升高而清除自由基的超氧化物歧化酶(SOD)活性下降，自由基增多可加重糖尿病并发症的发生和发展。袁咏[20]等发现复方中药六味地黄汤不仅能有效降低血糖，而且能降低肾组织中脂质过氧化物（LPO）含量，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，阻断自由基反应导致的一系列损伤，从而防止血管、神经等并发症。朴元林等也发现六味地黄汤能明显清除心肌中的自由基，抑制心肌的脂质过氧化，有利于防治糖尿病合并心肌病，并且能延迟从糖尿病耐量降低到胰岛素依赖性糖尿病的讲展。
　　2.4 AGE抑制剂
　　大量研究表明，高血糖是各种慢性并发症的始动因素，高血糖的结果之一是终末糖化产物(AGEs)的大量形成和积累。糖尿病患者和动物的肾小球基底膜、主动脉等有大量AGEs沉积，且随着病程的延长而增加[21-22]。AGEs在肾脏的不断积累促进糖尿病肾病并发症的发生发展，而AGEs在血管壁的不断积累则促进糖尿病血管并发症的发生发展。张建伟[23]发现温筋通（自组中成药）治疗可明显降低糖尿病大鼠心血管温筋通组织AGEs的形成量以及RAGE和细胞间粘附因子-1(ICAM-1)的表达，RAGE和ICAM-1的表达主要集中在血管内皮细胞，表明RAGE作为AGEs的受体在介导内皮细胞的功能紊乱和损伤中起关键性作用。因此，推测温筋通的治疗作用可能与其抗氧化阻止AGEs形成的某些环节有关。
　　2.5 醛糖还原酶抑制剂
　　醛糖还原酶(AR)是聚醇代谢通路中的关键限速酶。大量前沿研究证实，长期的糖尿病并发症如眼部组织疾病、神经病变、肾脏病变等，都与体内山梨醇的蓄积有关。大量动物实验和临床研究表明，AR抑制剂(ARI)可有效地改善糖尿病患者聚醇代谢通路异常，从而预防与延缓糖尿病并发症。刘长山[24]等应用体外酶动力学抑制实验，筛选有效的醛糖还原酶抑制剂，用于糖尿病并发症的防治，结果发现口服黄芩素、黄连素，使ALX高血糖大鼠肾脏及晶体的AR活性显著降低，肾小球基底膜增厚也减轻，并改善神经传导速度。杨涛[25]证明4种中药（黄芩、石斛、菟丝子、玉蝴蝶）水煎剂对大鼠半乳糖白内障有延缓作用。
　　2.6 蛋白非酶糖化抑制作用
　　由高血糖引起的体内蛋白质非酶糖化及氧化应激等与糖尿病慢性并发症的发生有密切关系。段有金[26]证明中药葛根、柴胡、地黄及人参的水或醇提物对人血清白蛋白和大鼠晶体蛋白的非酶糖化有抑制作用。
　　2.7 改善血管的舒张功能
　　糖尿病长期代谢的改变引起血管内皮功能紊乱，伴随着内皮源性NO生成减少或血管对N0反应性发生改变，造成血管舒张功能障碍。朱邦豪[27]等的研究发现，链脲佐菌素引起的糖尿病大鼠服用含5g／L野黄芩苷元的饮水后，乙酰胆碱引起的内皮依赖性舒张作用较糖尿病组明显增加(P<0.01)，说明野黄芩苷元对糖尿病引起的血管内皮功能损害有保护作用。
　　2.8 抑制内皮素的分泌
　　血管内皮细胞损伤被认为是糖尿病微血管病变发生的主要环节,糖尿病患者血管内皮细胞数量和血浆内皮素水平明显高于正常人,其中伴微血管病变者增高更明显,说明内皮素参与了糖尿病微血管病变的发生和发展[28-29]。运用内皮细胞保护剂或内皮素拮抗剂可以防止和纠正糖尿病微血管并发症发生后的血管内皮细胞损伤和功能障碍。川芎嗪能明显降低血浆内皮素样免疫反应物水平[30]，直接对抗内皮素的缩血管作用[31]，从而可纠正糖尿病血管病变。
二． 中成药治疗2型糖尿病的临床研究
　　近年来，以中医药理论为指导，采用现代科学技术，研制大量治疗2型糖尿病的中药制剂。《中华人民共和国药典》与《部颁标难》中已收载的治疗2型糖尿病的中药制剂有：消渴灵片、渴乐宁(胶囊)、金芪降糖片、玉液消渴冲剂、养阴降糖片、降糖甲片、降糖舒胶囊、消渴降糖片、降糖胶囊、消渴降糖胶囊、消渴丸等。近年来新的中药制剂在药效学、临床研究上均取得一定成果。
　　1. 玉参降糖片
　　玉参降糖片系用玉竹、人参须等纯中药研制成具有益气养阴之功效的现代中药复方制剂。四川省中医药研究院中医研究所[32]用该药对2型糖尿病气阴两虚证患者101例进行治疗，另随机设参芪降糖片对照组60例。结果表明，玉参降糖片组101例中，显效45例(44.55％)，有效43例(42.57％)，无效13例(12.87％)，总有效率87.13％。对照组60例中，显效11例(18.33％)，有效31例(51.67％)，无效18例(30.00％)，总有效率70.00％。两组间显效率和总有效率比较，均有显著性差异（P<0.05）。对改善口渴多饮、消谷善饥、多尿、心烦、身倦、乏力、汗出等临床症状的总有效率治疗组优于对照组（P<0.05）。提示玉参降糖片的疗效优于对照药。两组患者治疗前后血糖和餐后2h血糖的比较见表l，对空腹血糖和餐后2h血糖的疗效两组都比较好，与治疗前比较均有显著性差异（P<0.01）。
表l 两组患者治疗前后空腹血糖和餐后2h血糖比较 组别 例数 空腹血糖 餐后 2h血糖 （ mmol/l） 治疗组 101 治疗前 11.58±3.00 15.68±3.48 治疗后 8.54±3.10* 11.62±4.48* 对照组 60 治疗前 10.59±2.24 15.27±3.61 治疗后 7.44±2.14* 11.11±2.62* *注：与本组治疗前比较P＜0.05 　　两组总者治疗前后血TC和TG含量比较见表2。治疗组血TC和TG治疗后与治疗前比较有显著性差异(P＜0.01和P＜0.05）；对照组仅血胆固醇治疗后较治疗前有显著差异(P＜0．01)，治疗后两项指标两组间比较无显著性差异。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　2. 人参消渴丸
　　香港中医诊疗院通过临床实践，总结出治疗糖尿病的新方案，以“大补元气、止渴生津、调营养卫为主。佐以活血行瘀、补气养血、酸甘化阴为辅“的法则。临床观察150例患者，显效105例。好转21例，间断服药，疗效不显者15例，无效9例。
　　3. 消渴丸
　　消渴丸是以清代名医叶天士“玉泉丸”与“消渴方”为基础方化裁而来，其成分为葛根、地黄、天花粉、玉米须、南五味子、山药、北芪、生地，内含目前我国常用的口服治疗糖尿病的第2代磺脲类（SU）药物优降糖。
　　现代研究证实，黄芪可改善胰岛结构，增加胰岛β细胞胞质内的分泌颗粒，促进胰岛分泌和C肽的分泌，且作用于巨噬细胞、淋巴细胞、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、转化生长因子-p(TGF-p)及自由基等方面达到免疫调节的作用；生地能减少α细胞胞质的分泌颗粒，降低胰升糖素；葛根可增加胰岛素敏感性，清除氧自由基，抑制血小板聚集和其中5-HT的释放，使聚集的红细胞一定程度解聚，降低血粘度及血浆粘度，抑制蛋白的非酶糖基化；山药能增加胰岛素分泌、改善受损胰岛β细胞功能，较好地降低糖尿病组织过氧化脂质含量，有效地清除组织中的自由基；五味子能极强地抑制α-葡萄糖苷酶的活性；另外，生地、黄芪、天花粉还有保护肝肾的作用。
　　消渴丸药理研究[33]显示：消渴丸两种剂量组（1000、2000mg／kg）均能明显地降低链脲佐菌素糖尿病大鼠血糖，而消渴丸2000mg／kg剂量组降血糖效果优于优降糖和纯中药组，提示消渴丸以中、西药合用，可增强其降血糖的作用；消渴丸两种剂量和优降糖有促进糖尿病大鼠血清胰岛素分泌的作用，而纯中药组这种作用不明显，提示消渴丸这种功能，主要是优降糖的药理作用。纯中药组和消渴丸2000mg／kg剂量组对糖尿病大鼠血浆高血糖素的分泌有抑制作用，而优降糖的作用不明显，提示消渴丸有抑制胰升糖素的分泌，主要是纯中药起作用的效果。消渴丸以中、西药合用，既能促进胰岛素的分泌，又能降低胰升糖素，对于改善糖尿病患者胰岛分泌功能紊乱和避免优降糖治疗中的继发性失效，具有积极的意义；消渴丸两种剂量均能使糖尿病大鼠体重增加，饮水量和尿量减少，其作用优于优降糖。同时消渴丸两种剂量又具有对抗Cyc致小鼠碳粒廓清除率下降和Cyc使小鼠体重、脾脏重量减轻的作用，与STZ对照组比较，有显著性差异，而优降糖作用不明显，碳粒廓清指数也明显低于STZ对照组。提示优降糖有可能削弱人体的非特异性免疫功能，而致体质下降，但纯中药则能防止优降糖的这种副作用，提示消渴丸中西药合用，对于迅速改善糖尿病患者临床“三多一步”症状，增强体质，具有积极的意义。
　　近年来，对消渴丸开展了许多临床研究工作，在其治疗气阴两虚型2型糖尿病、磺脲类继发性失效2型糖尿病、糖尿病慢性并发症方面均得到了较为满意的结果。
山东中医药大学附属医院、北京中医医院、广州中医药大学第一附属医院、山西省中医药研究院等医院[34]对消渴丸进行的临床随机阳性对照（格列本脲）试验研究于2001年3月-2002年3月共观察405例，其中治疗组304例，对照组101例，结果表明消渴丸对气阴两虚证的显效率为45．07％，有效率为48．68％，而对照药物的显效率为19．81％，有效率为61．39％，两组中医症状疗效比较有显著性的差异（P<0.01），表明了消渴丸在改善气阴两虚证的中医症状优于格列本脲片。两组受试者在治疗前后的空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白改善都有显著性差异；而在治疗前后变化的差值上，空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白的组间比较均无显著性差异，见表1。
　　　　　　　　　　　　　　　 　　安徽中医学院第一附属医院[35] 选择优降糖继发性失效的2型糖尿病（中医辨证为气阴两虚者）68例，用消渴丸治疗3个月，结果显示：显效率29.4%，有效率69.1%，治疗前后临床症状积分值下降显著（P<0.001）；对空腹血糖、餐后2h血糖、 糖基化血红蛋白改善均显著（ P<0.01 ）；对空腹及餐后2h胰岛素、C肽改善均不明显（ P>0.05 ）；但能显著提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）、红细胞过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）水平（ P<0.01 ）、降低脂质过氧化物（LPO）水平（ P<0.01 ）。
　　　　　　　　　　　　　　  
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　表5.治疗前后空腹及餐后2h胰岛素、C-肽的比较
　　　　　　　　　　　 治疗后无论是空腹还是餐后 2h，此2项指标均高于治疗前，但均无显著性差异 （ P>0.05 ） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　表 6.治疗前后抗氧化酶活性和脂质过氧化物各项的比较
　　　　　　　　　　　　 治疗后抗氧化酶活性各项均显著提高（ P<0.01），脂质过氧化物显著下降（P<0.01） 　　磺脲类降糖药 (SU)继发性失效，是2型糖尿病治疗上的难题之一,其原因和机理目前尚未完全明了，治之颇为棘手， 有研究认为，2型糖尿病患者体内胰岛素并不缺乏，引起血糖升高的原因，或因胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌第一时相降低，或因其外周靶组织细胞膜胰岛素受体或受体后缺陷，表现为胰岛素抵抗，后者可能成为 SU 继发性失效的原因之一。此外，实验及临床研究均表明自由基引起的脂质过氧化反应在糖尿病的发生与发展上起着重要作用。 消渴丸对优降糖继发性失效者的治疗作用可能是通过消渴丸中所含益气养阴中药对其所含优降糖在降糖方面的协同增效作用以及其显著的抗氧化等综合作用来实现的。 作用机理可能与下列机制相关 [35] :1.消渴丸降血糖效应并非单纯通过改善胰岛细胞功能来实现,可能还与益气养阴药提高受体对胰岛素敏感性,降低胰岛素的抵抗性有关。2.益气养阴中药可直接提高机体清除自由基的能力,体内自由基下降后,抑制了由此引起的脂质过氧化反应,从而阻止了因脂质过氧化反应而对β细胞的损坏。这对糖尿病的预防与治疗具有积极的意义。  
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思考题：
　　试述消渴丸的主要成分降血糖、防治并发症的主要药理机制。
（本文经北京协和医院向红丁教授审阅）