万人签名纯属谎言

banned · 发表于 2006-10-24 10:41:23

转给古女士，爱看不看。
万珂TM(Velcade)中文说明书
万珂
通用名：注射用硼替佐米
商品名称：万珂TM(Velcade®)
英文名：Bortezomib for Injection
汉浯拼音：Zhusheyong  Pengtizuomi
分子式：C19H25BN4O4
分子量：384。24
　　
　　本品主要成份为硼替佐米，其化学名称为：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
性状
　　本品为白色或类白色块状物或粉末。
药理毒理
●药效学
   硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解泛蛋白。泛蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常的细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S 蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。
●毒理学
　　尚未进行硼替佐米的致癌性研究。
　　用中国仓猝鼠卵巢细胞进行体外染色体畸变分析显示硼替佐米有诱裂活性(染色体结构畸变)。体外诱变性分析(埃姆斯试验)和小鼠体内小核分析结果显示硼替佐米没有基因毒性。
　　尚未对生育影响进行研究，但是在一般毒理学研究中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理研究显示，剂量≥0.3mg／㎡(临床推荐剂量的1/4)时发现对卵巢有变性的作用，剂量为1.2mg／㎡时发现有变性的改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。
药代动力学
　　对8名多发性骨髓瘤患者静脉给予本品1.3mg／㎡，最大血药浓度中值为509ng／m1(范围109—1300ng／m1)，肌酐清除率为3l— 169ml／min。对晚期恶性肿瘤患者给予本品1.45—2.00mg／㎡，首剂量后的平均消除半衰期为9—15小时。作为单药，推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的药代动力学尚不完全明确。
●分布
　　尚未对推荐剂量的硼替佐米在多发性骨髓瘤患者体内的分布容积进行研究。浓度为100—1000ng／ml时，硼替佐米与人体血浆蛋白的平均结合率为83％。
●代谢
   利用人体肝微粒体和互补脱氧核糖核酸(cDNA)表达的细胞色素P450同工酶进行的体外研究显示，硼替佐米主要通过细胞色素P450酶系的3A4、 2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代谢。主要代谢途径是去硼酸化，形成2个去硼酸化代谢物，再通过羟基化形成几个代谢产物。去硼酸化的硼替佐米代谢产物无抑制26S蛋白酶体的活性。8名患者给药后10—30分钟的血浆数据显示，血浆中代谢产物的浓度比原形药物低。
●消除
　　尚未对硼替佐米在人体内的消除途径进行研究。
●特殊人群
　　年龄、性别和人种：尚未就年龄、性别和人种对硼替佐米药代动力学影响进行评价。
　　肝功能损害的患者：尚未进行对肝功能损害患者的药代动力学研究。
　　肾功能损害的患者：尚未进行对肾功能损害患者的药代动力学研究。临床研究中患者的肌酐清除率为13.8—220m1／min。
　　儿童：尚无儿童药代动力学资料。
适应症
　　本品用于多发性骨髓瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近—次治疗中病情还在进展。
　　本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。
●成人

推荐剂量
　　本品的推荐剂量为单次注射1.3 mg／㎡，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。
在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的注射用硼替佐米治疗。
剂量调整以及重新开始治疗
　　当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括下面讨论的神经病)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少 25%(例如： 1.3mg／㎡降低到1.0mg／㎡；1.0mg／㎡降低到0.7mg／㎡)。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病，只有权衡利弊后方可使用本品。
表1：当发生与本品治疗有关的神经痛或者外周感觉神经病时推荐的剂量调整
外周神经病症状和体征的严重程度                         　　用法用量调整
1级(感觉异常或者反射丧失)，不伴有疼痛或者功能丧失    　　不改变
1级，伴有疼痛或者2级（功能障碍，但不影响日常生活）　　　剂量降至1.0mg/㎡
2级，伴有疼痛或者3级（不影响日常生活）             　　　暂停本品的治疗直至毒性缓解后恢复本品的的治疗，剂量降至0.7mg/㎡，并且改为每周注射一次。
4级（永久的感觉丧失，功能障碍）                      　　停止本品的治疗。
NCI常见毒性标准
给药方法
　　本品须用3.5ml生理盐水完全溶解后在3—5秒内通过导管静脉注射，随后使用注射用0.9%氯化钠溶液冲洗。
临床研究
对复发的或者难以治愈的多发性骨髓瘤的临床研究
　　为了评价本品的安全性和有效性进行了一个开放的、单臂、多中心临床研究，共有202名受试者，他们在使用本品前至少接受了两种治疗，并且证明在最近一次治疗中病情还在进展。先前治疗次数的中值为6。表2对患者入组时的基本情况和疾病特征进行了总结。
　　静脉给予本品，剂量为1.3mg／㎡，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最多持续8个疗程。研究中考虑到毒性，对剂量进行了调整。那些对本品的治疗显效的患者允许继续参加延续性试验。
表2：患者人群和疾病特征总结*
数量=202
患者特征
  年龄的中值(范围)                      59(34，84)
  性别：男／女                         600%／400%
  人种：高加索人种／黑人／其他          8l%／10%／8%
  卡诺夫斯基执行功能的评分≤70          20%
  血红蛋白<100g／l                      44%
  血小板计数<75x109／l                   21%
疾病特征
骨髓瘤类型(％)：IgG／IgA／轻链       60%／24%／14%
β2—微球蛋白中值(mg／1)             3.5
肌酐清除率中值(ml／min)             73.9
异常细胞遗传学                      35%
　　染色体13缺失                         15%
诊断为多发性骨髓瘤后持续时间的中值(年) 　4.0
先前的治疗
任何类固醇，如：地塞米松、VAD       　　 99%
任何烷化剂，如：巯嘌呤、VBMCP       　　　92%
任何蒽环霉素，如：VAD、米托蒽       　　　81%
任何沙利度胺的治疗                　　　83%
接受至少上述两种治疗                　　　98%
接受至少上述三种治疗                　　　92%
接受上述所有四种治疗                　　　66%
任何干细胞移植／其它高剂量治疗    　　　64%
参加过试验或者其它类型治疗          　　　44%
*基于有基本情况数值的患者人数。
　　对本晶单药治疗的疗效情况列于表3中。对本品的显效率由独立审评委员会根据B1扣e等人发表的标准确定。完全显效要求骨髓中浆细胞小于5%，M蛋白质 100%减少，免疫固定检测(1F一)为阴性。表3中同时列出了使用SWOG标准判定的显效率。SWOG显效要求血清骨髓瘤蛋白减少≥75%和／或屎蛋白减少≥90%。对188名患者进行了疗效评价。9名患者因无法数据计量的疾病不能进行疗效评价。5名患者因有极低的前期治疗而被排除疗效评价。
　　98％的受试者接受了初始剂量1.3mg／m2。其中28%的受试者在整个试验中维持此剂量，但有33%的受试者在试验过程中降低了剂量。63%的受试者在研究过程中至少保持了一种剂量。通常，确认完全显效后，受试者再继续接受2个本品疗程。给药疗程的平均值为6。
　　起效时间中值为38天(范围30-127天)。
　　所有受试者存活时间中值为16月(范围1-18个月)。
表3：疾病结果总结
疗效分析(本品单药治疗)N=188          N(%)    　　(95%C1)
总显效率(Blade)(CR+PR)             52(27.7%) 　(21，35)
  完全显效(CR)1                　5(2.7%)    　(1，6)
  部分显效(PR)2                   47(25%)    　(19，32)
  临床缓解(SWOG)3                   33(17.6%) 　(12，14)
　Kaplan-Merier显效持续
　时间中值(95%C1)                   365天       (224，NE)

　　1完全显效：要求至少间隔6周进行1次免疫固定测定，血液和尿液总的原单克隆蛋白~．
　　100％消失：最少6周两次测定骨髓中浆细胞小于5％；钙和骨疾病稳定。
　　2部分显效：要求最少6周两次测定，血清骨髓瘤蛋白减少≥50％和/或尿骨髓瘤蛋白减少≥90％；钙和骨疾病稳定。
　　3临床缓解(SWOG)：要求最少6周两次测定，血清骨髓瘤蛋白减少≥75％和/或尿骨髓瘤蛋白减少≥90%：钙和骨疾病稳定。
　　在此研究中，对本品的显效率与先前治疗的次数和类型无关。骨髓中浆细胞大于50％或者有细胞遗传学异常的患者存在显效下降的可能性。试验中观察到本品对染色体13异常的患者有效。
　　对54名多发性骨髓瘤患者进行的量效关系研究中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2，每周注射2次，连续2周，停药1周。两个剂量均观察到完全显效，总显效率(CR+PR)分别为30% (8/27)和38% (10/26)。
不良反应
　　在两项临床研究中，228名多发性骨髓瘤患者接受本品治疗，剂量为1.3mg/m2，每周注射2次，连续注射2周后停药10天(即21天为1个疗程)，最多持续8个疗程。
　　最常见的不良事件有虚弱(包括疲劳、不适和乏力)(65%)、恶心(64%)、腹泻(51%)、食欲下降(包括厌食)(43%)、便秘(43%)、血小板减少(43％)、周围神经‘病(包括周围感觉神经病和周围神经病加重)(37%)、发热(36％)、呕吐(36％)和贫血(32％)。
　　14％的患者至少有过一次4级不良反应，最常见的不良反应为血小板减少(3％)和中性粒细胞减少症(3％)。
严重不良事件
　　严重不良事件的定义为，无论是否有因果关系任何导致死亡、危及生命、导致住院或延长住院时间、造成明显残疾或为重大的医疗事件。在研究过程中，228位患者中共有113位(50％)发生了严重不良事件。最常见的严重不良事件包括发热(7％)、肺炎(7％)、腹泻(6％)、呕吐(5％)、脱水(5％)和恶心(4％)。
　　18％的患者因研究者认为与药物相关的不良事件而导致停药，停药原因包括周围神经病(5％)、血小板减少(4％)、腹泻(2％)和疲劳(2％)。
　　在试验中有2例死亡的报告，研究者认为可能与研究的药物有关，1例为心跳呼吸停止，另1例为呼吸衰竭。
　　最常见的不良事件列干表4，发生率≥10％的不良事件均包括在内。单臂研究通常不能鉴别不良事件是由药物造成还是患者基础疾病所致。
表4：最常见的不良反应(≥10％)(N=228)
所有的患者(N二228)In(％)
不良反应          　所有事件 3级事件 4级事件
虚弱             　149  (65) 42(18) I  (<1)
恶心             　145  (64) 13(6)    0
腹泻             　116  (51) 16(7)    2  (<1)
食欲下降          　99  (43)    6(3)    0
便秘             　97  (43)    5(2)    0
血小板减少       　97  (43)    61(27) 7  (3)
周围神经病       　84  (37)    31(14) 0
发热             　82  (36)    9(4)    0
呕吐             　82  (36)    16(7)    l  (<1)
贫血             　74  (32)    21(9)    0
头痛             　63  (28)    8(4)    0
失眠             　62  (27)    3(1)    0
关节痛             　60  (26)    11(5)    0
肢体痛             　59  (26)    16(7)    0
浮肿             　58  (25)    3(1)    0
中性粒细胞减少症　55  (24) 30(13)    6  (3)
感觉异常和迟钝    　53  (23) 6(3)    0
呼吸困难          　50  (22) 7(3)    1  (<1)
眩晕             　48  (21) 3(1)    0
皮疹             　47  (21) 1(<1)    0
脱水             　41  (18) 15(7)    0
上呼吸道感染       　41  (18) 0       0
咳嗽             　39  (17) 1  (<1) 0
骨痛             　33  (14) 5  (2)    0
焦虑             　32  (14) 0       0
肌痛             　32  (14) 5  (2)    0
背痛             　31  (14) 9(4)    0
肌肉痉挛          　31  (14) l  (<1) 0
消化不良          　30  (13) 0       0
腹痛             　29  (13) 5  (2)    0
认知不全          　29  (13) 1  (<1) 0
低血压             　27  (12) 8  (4)    0
僵直             　27  (12) 1  (<1) 0
带状疱疹          　26  (11) 2  (<1) 0
瘙痒             　26  (11) 0       0
视力模糊          　15  (11) 1  (<1) 0
肺炎             　13  (10) 12(5)    0
虚弱(疲劳、不适、乏力)
　　有65％的患者报告出现虚弱，主要为1、2级不良事件。疲劳首次发生的报告多出现在第1、2疗程中。18％患者的虚弱为3级不良事件。2％患者由于疲劳而停止治疗。
胃肠道不良事件
　　在研究中多数患有胃肠道不良事件，包括恶心、腹泻、便秘和呕吐。2l％的患者发生3、4级胃肠道不良事件，13％的患者发生严重不良事件。7％的患者呕吐和腹泻为3级不良事件，少于1％的患者呕吐和腹泻为4级不良事件。5％的患者因胃肠道不良事件而停止治疗。43％的患者出现食欲下降(厌食)，食欲下降为3级刁；良事件的发生率为3％。
血小板减少
　　在使用本品治疗期间，43％的患者出现血小板减少，其特征为在使用本品治疗期间(第1到11天)血小板数量下降，在停药期(第12到2l天)血小板数量恢复到基线。血小板减少达到3、4级的患者分别为27％和3％。4％的患者因血小板减少而停止治疗。
周围感觉神经病
　　37％的患者出现周围神经病、周围感觉神经病和周围神经病加重。14％的患者周围神经病为3级，没有发生4级。在整个疗程中均观察到新发病或现有神经病加重。6％的患者因神经病而停止治疗。超过80％的受试者在入组评估时发现有周围神经病的体征或症状。入组评估时没有神经病的患者有5％(2/41)发生了3级周围神经病。停止治疗后，有些患者的症状会得到改善或恢复到入组水平。
发热
　　有36％的患者出现发热(>38℃)的不良事件，被确定为3级的占4％。
　　中性粒细胞减少症
　　24％的患者发生中性粒细胞减少症，达到3级的为13％，4级的为3％。发热中性粒细胞减少症的发病率低于1％。
低血压
　　12％的患者发生低血压(包括体位性低血压)，大多数为1级和2级，3级占4％，没有4级。发生体位性低血压的患者在人组时没有体位性低血压，1/2的患者有高血压病史，l/3的患者有周围神经病。在使用本品治疗期间，可能需要调整抗高血压药物的剂量。4％的患者发生低血压(包括体位性低血压)的同时还伴有晕厥。

banned · 发表于 2006-10-24 10:41:54

临床研究中的严重不良事件
　　下面列举了约580名患者中发生的严重不良事件(以上未提及)，这些不良事件被认为至少可能与研究药物有关，患者至少使用本品进行单药治疗或与其它化学疗法联合使用。这些研究是在血液恶性肿瘤和实性瘤患者中进行的。
血液和淋巴系统疾病：弥散性血管内凝血。
心脏疾病：房性纤颤恶化、房性扑动、心脏淀粉样变性、心脏停搏、充血性心衰、心肌缺血、心肌梗塞、心包积液、肺水肿，以及室性心动过速。
胃肠道疾病：腹水、吞咽困难、粪便嵌塞、出血性胃炎、胃肠道出血、呕血、麻痹性肠梗阻、大肠梗阻、小肠梗阻、大肠穿孔、口腔炎、黑粪，以及急性胰腺炎。
肝胆系统：高胆红素血症、门静脉血栓形成。
免疫系统疾病：过敏反应、药物过敏，以及免疫复合物介导的过敏。
　　感染：菌血症。
　　损伤、中毒和并发症：骨折和硬膜下血肿。
　　代谢和营养失调：低钙血症、高尿酸血症、低血钾症、低钠血症和肿瘤溶解综合征。
神经系统：共济失调、昏迷、眩晕、发音困难、家族性自主神经功能异常、颅内麻痹、癫痫大发作性惊厥、出血性中风、运动功能障碍、脊髓受压、一过性缺血。
精神病：激越、精神错乱、精神障碍、自杀性意念。
肾和泌尿系统：肾结石、双侧肾积水、膀胱痉挛、血尿、尿失禁、尿潴留、肾衰、急慢性增生性肾小球肾炎。
呼吸，胸和纵隔系统：急性呼吸窘迫综合征、肺萎陷、慢性阻塞性呼吸道疾病加重、吞咽困难、呼吸困难、劳累性的呼吸困难、鼻出血、咳血、组织缺氧、肺侵润、胸腔积液、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭。
血管：脑血管意外、深部静脉血栓形成、末梢栓塞、肺部栓塞。
禁忌
　　对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用。
注意事项
　　请在医生指导下使用。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。
周围神经病
　　使用本品治疗可能会导致周围神经病，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病的报道。以前就存在周围神经病症状(脚或手有麻木、疼痛或灼烧感)或周围神经病体征的患者在使用本品治疗期间神经病的症状可能加重。建议监测此类患者神经病的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。关于周围神经病随访的资料有限。在急性神经病患者的治疗中，大于70%的患者以前使用过具有神经毒性的制剂，80%的患者在入组基本状况评估时具有周围神经病的体征或症状。
低血压
　　使用本品治疗可能导致12%的患者出现直立性或体位性低血压。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果已知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素治疗直立性或体位性低血压。
心力衰竭
　　观察到患有心脏疾病或危险的患者发生急性充血性心衰或恶化。此类患者应密切监测。
试验室检查
　　在使用本品治疗期间应密切监测全血计数。
血小板减少症
　　约43%的患者在整个治疗期间发生血小板减少，通常在治疗的第11天达到最大程度，在下一个疗程中得到恢复。平均来说，血小板计数降低和恢复贯穿8个治疗周期，并且未观察到累积血小板减少的现象。平均血小板计数最低值约为基线的40%。血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的联系列于表5。在每次给药前应对血小板计数进行监测。当血小板计数<25，000／μl，应停止治疗，剂量降低后重新开始。由医生决定使用输血的方法。已有因本品引起的血小板降低造成胃肠或大脑内出血的报道。
表5：血小板减少的严重程度与治疗前血小板计数的联系
治疗前血小板计数    　　上钉钉患者人数(N=228) 血小板计数<10，000／μl的患者人数
≥75,000／μl                   186                            1(1%)
≥50,000／μ1-<75,000／ul       15                            2(13%)
≥10,000／μl—<50,000／μl    27                            8(30%)
胃肠道不良事件
　　在使用本品治疗可能引起恶心、腹泻、便秘和呕吐，有时需要使用止吐药和止泻药治疗。如果患者脱水，应补充体液和电解质。因为患者接受本品治疗可能引起呕吐／腹泻，应告知患者采取适当的措施以避免脱水。应告知患者如果出现眩晕、头晕、或虚脱应咨询医生。
肿瘤溶解综合征
　　因为本品是细胞毒素剂，并且可以快速杀死恶性细胞，可能引起肿瘤溶解综合征的并发症。在治疗前处于高肿瘤负担的患者具有肿瘤溶解综合征的危险。
肝功能损害的患者
　　本品通过肝酶代谢，所以本品在肝功能损害患者体内的清除可能下降。这类患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。
肾功能损害的患者
　　尚无肌肝清除率低于13ml／min的患者或进行透析患者的用药资料。肾功能损害的患者在使用本品治疗时应严密监测其毒性。
孕妇及哺乳期妇女用药
●妊娠妇女
　　育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。
　　临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠（0.075mg/kg即0.5mg/㎡）和家兔(0.05mg/kg即0.6mg/㎡)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/㎡的一半（以体表面）为基础计算。
　　在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/㎡)，表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/㎡的一半（以体表面积为基础计算）。
　　尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可以存在的危害。
　　在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。
●哺乳期妇女
　　尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本晶的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间不要哺乳。
儿童用药
　　尚不明确。
老年患者用药
　　参加临床试验的202名患者中，35%的患者≥65岁。65岁以上和65岁以下患者的显效率分别为19%和32%。256名患者安全性分析显示，对于50岁以下患者、51—65岁患者、65岁以上患者，3级和4级不良事件的发生率分别为74%、80%和85%。
药物相互作用
　　尚未进行正规的药物相互作用研究。
　　人体肝微粒体的体外研究表明硼替佐米是细胞色素P450酶系3A41、2D6、2C19、2C9和1A2的底物。与细胞色素P450 3A4的抑制剂或者诱导剂合用时，应密切监测毒性的发生或有效性的降低。
　　在临床试验中，有糖屎病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。
　　告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病的药物(如胺碘酮、抗病毒药、异烟胼、呋喃妥因或他汀类)及引起血压降低的药物。
药物过量
　　猴子的心血管安全性药理学研究显示，静脉注射的致死量与血压下降、心率增加、收缩力增加，以及末梢致死性低血压有关。给猴子注射本品3.0mg/m2或更高剂量（约为临床推荐剂量的2倍），在给药后1小时出现进行性低血压，12~14小时内死亡。
　　在临床试验中，尚无药物过量的报告。给成人注射的最高剂量达到每周2.0mg/m2。如药物过量，应监测患者的生命体征，并采取适当的支持治疗以维持血压和体温。
本品尚无特殊的解救药。
规格
　　每瓶含有3.5mg硼替佐米的无菌冻干粉末。
贮藏  在25℃（15~30℃）避光处保存。
包装  玻璃药瓶包装。1瓶/盒。
有效期  24个月
进口注册证号  H20050308
分装批准文号  国药准字J20050042
生产企业
　　美国Ben Venue Laboratories Inc 生产.
　　地址：Bedford,OH44146-0568 U.S.A.
分装企业
　　西安杨森制药有限公司

banned · 发表于 2006-10-24 10:42:30

转贴自
http://china.tumor.cn/Html/cancer_drugs/druggery-other/11_11_26_49_3635.htm

古水流 · 发表于 2006-10-24 11:12:47

[这个贴子最后由古水流在 2006/10/24 11:18am 第 1 次编辑]

下面引用由banned在 2006/10/23 11:11pm 发表的内容：
你这是挑衅，不是挑战......

呵呵，你就是这样面对一个敢于当面挑衅你的女人？一个胆小的可怜虫。

banned · 发表于 2006-10-24 20:36:46

下面引用由古水流在 2006/10/24 11:12am 发表的内容：

呵呵，你就是这样面对一个敢于当面挑衅你的女人？一个胆小的可怜虫。

回答正确，加十分！
我和你的最大区别就是你从来不敢讲真话，我从来不敢讲假话，（当然我有时候也会不说话，但是说就要说真话）

古水流 · 发表于 2006-10-24 20:57:03

那咱们就面谈，这可是一个女人向你的挑衅哟，敢接受吗？

banned · 发表于 2006-10-24 21:46:59

1 不敢，即使你是女人
2 听上去像是黎明PK方舟子决斗的中医论坛版，哈哈哈。
3 建议你去参加超级女生

banned · 发表于 2006-10-24 23:30:01

【注】转贴给古小姐看，本人不卖药，与药物生产厂家和药典没有任何政治经济文化科学教育宗教关系
Velcade——治疗至少接受过二种以上疗法的多发性骨髓瘤病人（美国千年制药公司）
来源：百济抗肿瘤药房药讯发布时间：2004-4-16
千年制药公司新型抗肿瘤药物获得FDA批准

美国FDA 5月13日宣布批准由千年制药公司（Millennium Pharmaceuticals）开发的型抗抗肿瘤药物Velcade用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。
Velcade（bortezomib）是一种被称为蛋白酶抑制剂的全新抗肿瘤产品。在二期临床中，有202名复发性或难治性多发性骨髓瘤患者参加了这一多中心二期临床试验。这些患者在之前平均接受过六种治疗，预期存活时间为6－9个月。其中83％的患者接受过沙利度胺治疗，99％接受过甾类化合物治疗。91％的患者在参加实验前均有复发状况。实验中，患者接受Velcade 1.3mg/m2治疗，为期24周，每21天为一个疗程，共8个疗程。在每个疗程中，在第1，4，8，11天接受一次1.3mg/m2剂量的Velcade治疗。
试验结果以严格的Bladé 标准衡量。在该标准下，“完全反应”的标准是：M蛋白100％消失；免疫固定测试阴性；骨髓中的浆细胞低于5％；溶骨性骨损害没有加重，数量也没有增多；软组织瘤（浆细胞瘤）消失。“部分反应”和“低反应”也以类似的标准衡量。二期临床试验结果由一个独立评估委员会对其进行评估。共有193名患者的试验数据被用于评估。其中达到Bladé 标准完全反应的患者有4％，另有6％的患者M蛋白完全消失，但是免疫固定测试呈阳性；Bladé 标准完全反应，部分反应和低反应的总和为35％；59％的患者经治疗后病情达到稳定状态；中位存活率为16.4个月。
Velcade还获得了治疗多发性骨髓瘤的罕见病用药认证。罕见病用药是授予那些对严重的罕见性疾病（患者少于20万）具有显著疗效的药物的一种认证。获得这一认证后，在药物被批准上市后将享有长达7年的市场独占权——其他产品不得进入。

banned · 发表于 2006-10-24 23:32:14

【注】转贴给古小姐看，本人不卖药，与药物生产厂家和药典没有任何政治经济文化科学教育宗教关系，能够为古小姐效劳，本人深感荣幸与欣慰！如果古小姐或者版主认为此帖在此非常不妥，请按照管理规定处理，谢谢合作
http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=27190
多发性骨髓瘤治疗药“万珂”在国内上市作者:  来源:医药经济报  发布者: 刘斌  类别:新闻扫描  日期: 2005-09-27  今日/总浏览: 6/2728
杨森公司抗癌新药获PrixGalien奖  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=25078
科学家找到治疗多发性骨髓瘤新方法  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=24144
新型药物联合战胜了药物抗性骨髓瘤细胞  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=24120
诺贝尔化学奖用于医药  “死亡之吻”阻击癌细胞  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=19695
蛋白质专家捧走诺贝尔化学奖  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=17814
英国批准千年公司多发性骨髓瘤治疗药Velcade上市  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=15035
千年制药公司新型抗肿瘤药物获得FDA批准  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=4240

　　9月21日，西安杨森的全新肿瘤治疗药物——万珂在国内上市。万珂是目前全球惟一批准用于临床治疗的蛋白酶体抑制剂，它的应用将为多发性骨髓瘤的治疗带来希望。
　　多发性骨髓瘤（MM）占血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。该病常见于老年人群，随着人口老龄化，其发病率也有所增加。
　　传统化疗方案治疗多发性骨髓瘤的效果不佳，中位生存期仅3年，尽管大剂量化疗后自体干细胞移植等新方法使缓解率和生存期有所改善，但该病仍无法治愈，最终会出现耐药性复发。近10年来，治疗缓解率或缓解期及总生存率没有明显提高，患者急需新的治疗方法。
　　西安杨森最近引进的万珂是全球第一个以蛋白质酶体为标靶治疗目标的癌症用药，它不像其他靶向治疗药物那样只是针对某个异常蛋白干预肿瘤细胞多环节异常中的一环，而是开启了肿瘤细胞通向凋亡的大门。其作用的泛素蛋白酶体通道在2004年获得了诺贝尔化学奖。
　　目前，万珂被视为治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，研究显示此药可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗法但失败的患者病情继续恶化。
　　该药由美国千年制药公司研制开发，目前已经在全球46个国家上市。

      去年刚获得诺贝尔化学奖的一项科研发现，今年已转化成治疗肿瘤的药物。这种名为万珂的蛋白酶体抑制剂近日已通过国家食品药品监管局的快速通道审核，批准用于治疗多发性骨髓瘤。
　　人体细胞内的蛋白酶体能调节正常细胞的生长。但当蛋白酶体超出它的正常生理作用时，就会引发各种肿瘤。这种情况下它可以减弱对癌细胞的生长抑制，减少癌细胞的凋亡。因此科学家通过药物来抑制蛋白酶体，以达到阻止肿瘤生长，导致癌细胞凋亡的目的，促进正常细胞生长，恢复正常细胞的平稳状态。
　　这种由美国强生和千年公司进一步研发的蛋白酶体抑制剂，尽管目前只限于血液系统的第2大恶性肿瘤———骨髓瘤，但是科学家已经把它看做是治疗癌症的突破疗法，其作用机理也应该适用于其他癌症。

Bortezomib(VELCADE，PS-341)研究进展
蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，负责包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的细胞内绝大多数蛋白质的降解。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。十分有趣的是，研究发现发生恶性转化的细胞对蛋白酶体抑制比非恶性细胞更为敏感。因此，抑制蛋白酶体成为一种很有希望的肿瘤治疗途径。蛋白酶体抑制剂部分通过下调核因子κB（NFκB）或者调控细胞周期蛋白和细胞凋亡通路而具有抗肿瘤作用。 Bortezomib(VELCADE，PS-341)是首个进行临床研究的蛋白酶体抑制剂。2003年5月13日，美国食品药物管理局（FDA）批准 Bortezomib用于先前接受过两个以上方案治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。本文将对蛋白酶体作为抗肿瘤作用靶点以及蛋白酶体抑制剂的临床前和临床研究作一综述。
目前，所有蛋白酶体抑制剂中仅有两个化合物进入了临床试验阶段：Bortezomib用于抗肿瘤和PS-519（亦称为MLN519）用于抗炎。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：1）对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2）与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；3）具有放疗增敏作用；4）可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。
一）蛋白酶体抑制剂的分子靶点
靶点  效应  抗肿瘤作用机制
NF-κB  稳定I-κB，后者与NF-κB结合，从而抑制NF-κB的核转位  下调肿瘤细胞内依赖NF-κB的基因转录，影响肿瘤细胞的生存、增殖、侵袭、转移以及肿瘤血管生成
p53  抑制p53的降解  上调依赖p53的细胞周期抑制蛋白（如p21）和促凋亡蛋白（如Bax）的转录
p21和p27  富集p21和p27  诱导细胞停滞于G1/S期，诱导凋亡
Bax  抑制Bax的降解以及增加p53介导的转录  增强Bax与Bcl-2和Bcl-xL的相互作用，促进线粒体细胞色素c的释放，从而诱导细胞凋亡
p44/42  MAPK  激活MKP-1磷酸酶的转录，使p44/42去磷酸化而失活  下调依赖p44/42  MAPK的细胞增殖和生存信号，肿瘤新生血管生成
tBid  抑制蛋白酶体对tBid的降解  tBid诱导Bak构象改变，促进线粒体释放细胞色素c
Smac/Diablo  抑制蛋白酶体对Smac/Diablo的降解  Smac和Diablo与XIAP家族成员相结合并抑制其功能
二）Bortezomib抗肿瘤的临床研究
1.  Ⅱ期临床研究
1）  多发性骨髓瘤
在两项研究中，副反应主要包括疲乏、恶心、腹泻、便秘、血小板减少和外周神经病。总体而言，Bortezomib联合地塞米松的耐受性良好。基于以上临床研究，2003年5月13日，美国食品药物管理局批准Bortezomib用于先前接受过两次以上治疗、最近一次治疗肿瘤进展的多发性骨髓瘤患者。2004年4月，Bortezomib也在欧洲获得批准。
2）  恶性淋巴瘤
鉴于临床前研究和I期临床研究提示，Bortezomib对惰性和侵袭性B细胞（尤其套细胞淋巴瘤）有效。除肿瘤进展或毒性不能耐受外，研究的结论是非霍奇淋巴瘤患者对Bortezomib的耐受性良好，Bortezomib对套细胞淋巴瘤的疗效优于其他B细胞性非霍奇金淋巴瘤。
3）  非小细胞肺癌
一项多中心开放性随机II期临床研究观察了Bortezomib单药及Bortezomib联合Docetaxel用于局限晚期无法手术（Stage  3B）和转移性非小细胞肺癌患者的毒性及疗效。预计155例患者入组。目前为中期分析结果。Bortezomib单药剂量 1.5  mg/m2，d1,4,8,11，每3周重复，现共30例患者入组；Bortezomib联合Docetaxel组采用 Bortezomib  1.5  mg/m2，d1,4,8,11，Docetaxel  75  mg/m2，d1，每3周重复，现共32例患者入组。结果发现：1）Bortezomib联合Docetaxe治疗组更易出现3度以上毒性，但以上毒性是可控的；2）Bortezomib对晚期非小细胞肺癌有效。Bortezomib联合Docetaxel治疗组的肿瘤缓解率较高。Bortezomib治疗组3例（10.3%）肿瘤部分缓解，5例（17.2%）肿瘤稳定，20例肿瘤进展(69.0%)；Bortezomib联合Docetaxel治疗组5例（16.1%）肿瘤部分缓解，14例（45.2%）肿瘤稳定，10例肿瘤进展(32.3%)。本研究目前尚在进行中。
4）  乳腺癌
Cristofanilli  M.等报告了一项Bortezomib用于转移性乳腺癌的单中心II期临床研究。12例先前至少接受1个化疗方案治疗的患者入组本研究。给药方式为Bortezomib  (1.5  mg/m2)静脉推注治疗，每周2次，每3周重复。10例患者可评价疗效，其中9例存在内脏转移。中位疗程数为2个疗程(1-5个疗程)。1例肿瘤稳定，9例肿瘤进展。中位进展时间(TTP)为47天  (17-110 天)。最常见的3-4级毒性反应包括：疲乏（70%  ，n=7）和皮疹  (40%，n=4)。中位皮疹起病时间为11天(10-27天)。
另一项由Brown  J.等开展的Bortezomib治疗转移性乳腺癌II期临床研究也得到相似的结果。Bortezomib采用 1.5  mg/m2静脉注射，d1,4,8,11，每21天重复，每3个疗程评价1次疗效。如果未出现明显毒副反应，可提高剂量至 1.7  mg/m2。12例入组患者均可评价疗效。未出现4度毒性。3度毒性为肺毒性（2例），2度毒性为血小板减少(1例)、腹泻  (1例)、恶心 (3例)、呕吐  (1例)、肺毒性(4例)、疼痛  (2例)、抑郁  (1例)和疲乏(2例)。1例患者剂量提升至  1.7  mg/m2。仅 3例患者完成3个疗程的治疗。未观察到客观有效率。全部12例患者均在治疗过程中肿瘤进展，中位疾病进展时间为25天  (10-62天)。目前已有6名患者死亡，中位死亡时间为136天。因此，作者认为Bortezomib单药对转移性乳腺癌患者无效。本研究也因为研究第一阶段未能显示客观有效证据而提前终止。
5）  结直肠癌
由Dragovich  T等开展的一项多中心开放性随机II期临床研究观察了Bortezomib单药及Bortezomib联合 Irinotecan治疗复发性/难治性结直肠癌患者。预计175例患者入组。目前为中期分析结果。Bortezomib单药剂量1.5  mg/m2，静脉推注，d1,4,8,11，每3周重复，现共30例患者入组；Bortezomib联合Docetaxel组先用 Irinotecan  125  mg/m2静脉滴注90分钟，之后立即予Bortezomib  1.5  mg/m2，静脉推注， d1,4,8,11，每3周重复，现共38例患者入组。中期分析结果发现：1）两组均因疗效较低而提前中止。Bortezomib治疗组7例（23%）肿瘤稳定，23例肿瘤进展(77%)；Bortezomib联合Irinotecan治疗组2例（5%）肿瘤完全缓解，17例（45%）肿瘤稳定，18例肿瘤进展(47%)；2）主要的3/4级不良反应包括腹泻、疲乏、中性粒细胞下降和腹痛。
6）前列腺癌
Dreicer  R等开展的一项I/II期临床研究观察了Bortezomib联合Docetaxel用于晚期雄激素非依赖型前列腺癌患者的安全性和疗效。32例晚期雄激素非依赖型前列腺癌患者入组本研究。治疗方案采用Docetaxel40  mg/m2，d1和d8； Bortezomib  1.3  mg/m2，d2和d9  ,每21天重复。患者的耐受性良好。剂量限制性毒性和最大耐受剂量均未出现。最常见的3度毒性为贫血（2例）。治疗后，6例（24%）患者血清PSA水平下降超过50%。在13例可评价患者中，3例(23%)达到部分缓解，10例(77%)为肿瘤稳定。本研究的结论是对于晚期雄激素非依赖型前列腺癌患者，Bortezomib联合Docetaxel安全而且是有希望的治疗方案。
7）软组织肉瘤
一项多中心II期临床研究CTEP1757研究观察了Bortezomib对未经治疗的复发性或转移性软组织肉瘤患者的疗效。拟入组患者分为A组（尤文氏肉瘤、骨肉瘤和横纹肌肉瘤）和B组（其他软组织肉瘤）。目前A组尚无患者入组。13例患者入组B组。其中5例脂肪肉瘤，2例平滑肌肉瘤， 2例齿槽软组织肉瘤和2例恶性纤维组织肉瘤。结果Bortezomib对11例可评价患者的疗效为3例肿瘤稳定（其中1例为未持续的微效）和8例肿瘤进展（其中1例混杂有效）。目前该研究仍在进行中。
8）肝细胞癌
临床前研究显示，Bortezomib可诱导人肝癌细胞系HepG2凋亡。S.  Hegewisch-Becker等开展了 Bortezomib用于不能手术的肝细胞癌患者的I/II期临床研究。18例患者入组。其中乙肝/丙肝和酒精性肝硬化病史患者分别为39%和17%。结果1.3  mg/m2被确定为最大耐受剂量。平均治疗4.5个疗程。1例患者出现IV度血小板减少，5例患者需要减低剂量。15例可评价疗效患者中7例达肿瘤稳定，持续稳定时间为9+周至36+周；8例患者肿瘤进展。
随着多学科的不断交叉和发展，人们对肿瘤的认识也越来越深刻，同时这也促进了人们对肿瘤治疗新思路的不断探索。目前认为，蛋白酶体是一个新的有效的肿瘤治疗分子靶点。Bortezomib（Velcade，PS-341）是第一个经临床前和临床研究证实具有抗肿瘤作用的蛋白酶体抑制剂。尤其令人鼓舞的是仅仅用了十年左右的时间，抑制蛋白酶体的抗癌策略就从一种设想迅速成为肿瘤临床治疗的新途径。

banned · 发表于 2006-10-24 23:35:11

【注】转贴给古小姐看，本人不卖药，与药物生产厂家和药典没有任何政治经济文化科学教育宗教关系，能够为古小姐效劳，本人深感荣幸与欣慰！如果古小姐或者版主认为此帖在此非常不妥，请按照管理规定处理，谢谢合作。
所有用药请遵从专业医生之医嘱，本人在此仅提供相关信息以供参考，不对任何私下用药产生的任何后果负任何责任。

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