中 医 临 床 研 究 方 法 指 南(转贴)

chunan

第三节  临床研究设计方案
    临床研究设计方案是科学研究设计的核心内容，一个好的设计方案可使实验设计中的各种要素得到合理的安排和利用，并能获得更多的信息，丰富实验与分析的内容，使实验得到的结果更具科学性。下面重点介绍中医临床研究常用的设计方案。
一、自身对照设计
    自身对照设计是在实验过程中病人不分组，在同一个体上进行前后两个阶段的实验。具体又分两种形式，一种是第一阶段不给予处理，第二阶段再给予处理，根据两次实验差值判断结果，也称为治疗前后的比较。另一种是第一阶段用传统的疗法或安慰剂治疗，经过一段间歇，待药物在体内残留效果完全消失后，开始第二阶段的新疗法（研究因素）治疗。两个阶段治疗结束后比效两种措施的治疗效果，也称为自身前后对照。
    这两种形式虽然都是治疗前后对比，但前者是自身治疗前后的对比，并无对照，是比较一种措施治疗前后差异。而后一种自身前后对比是设有对照的，比较了两种措施的效果。不设对照不能区别是治疗措施的效果还是疾病自愈或是安慰剂效应；不能评价治疗措施的真实疗效，后者的科学性要明显高于前者。
    自身对照设计的优点是容易控制个体差异，由于实验与对照是同一个体，差异消除在个体之中，可比性好，每个病例既做实验组观察，又做对照观察，节省了一半样本数；每个患者都有机会接受新的治疗方法，消除了分组的偏倚；每一个患者就诊时即开始单个试验，逐步积累到所需病例数，适合临床采用。
    该设计方案缺点是不能适用于病程短的急性病和病情波动变化大的慢性病；前后两个阶段治疗措施可能有干扰；内外环境条件变化可影响个体而导致误差。
    自身对照设计适合于病情稳定的慢性病的临床短程研究。在设计上要求两个阶段观察时间不宜过长，研究因素没有持久效果，容易在体内洗脱掉，还要严格控制条件，使两个阶段自身条件尽可能相同、均衡。
二、配对设计
    配对设计是将研究对象按年龄、性别、体重及相关条件配成对子在对子内部按随机方法，将一个分配至“实验组”一个分配至“对照组”，实验结束后，以配对分析的统计方法处理治疗效果。这是一种异中求同的方案，临床中很难选取到大样本各种情况均相近的患者，但两个相似的病例却常能遇到，因此在临床中可逐步积累相似的对子进行同期平衡对照观察。减少实验误差，收到良好效果。配对设计按资料性质分可分为计量配对与计数配对。前者多用于临床疗效观察，后者是用于流行病学调查。为了克服配对条件选取可能存在不够准确和全面，在计数配对实验设计时常将对照组样本扩大1-2倍，即1：2或1：3配对，这种办法常用于病因学调查中的病例对照研究，如八五攻关课题《中风病中医危险因素调查》课题中对中风患者和非中风患者以1：2的比例配成对子进行了对照研究。而前瞻性随机对照设计中，通常采用1：1配对,配对设计例数可以比分组设计例数少一些。一般计量配对不少于20对,计数配对例数还要再多些。
    配对设计优点是通过配对使两组研究对象齐同性改善，对影响实验的因素和条件加以控制，取得尽可能的均衡，实验结论的可靠性优于自身前后对照和随机分组设计，是临床中常用的设计方案。尤其在个体差异较大或病情影响因素较为明显的实验设计更宜采用。
    配对设计缺点是,严格配对,即除去研究因素不同外,其他条件完全齐同是很难做到的,即使选择主要影响因素作为配对条件,有时由于知识和条件的局限性,可能还有些未知的或已知但无法排除的因素仍可能干扰实验结果；在病例数较少时一时难以配成对子,或不能保证同期平行观察,或放弃入选病例.
    配对设计适用于临床急性、慢性疾病的对照观察，在专科病人较集中的单位配对条件较易实现，适合采用这种设计方案。临床实验观察配对的基本要求是：病种、病期、病程、病情、年龄、性别相同或相近。在配对设计中除了基本条件相同外，还要将对实验结果影响较大的非研究因素列为配对条件。例如，在中风病中医危险因素研究中，还要将血压、血糖、血脂、吸烟、饮酒等因素也列为配对条件。
三、交叉设计
    交叉设计是把同一批患者，随机分为甲乙两组，甲组先接受实验性治疗，乙组接受对照性治疗，疗程满即停药。经过一段间歇期以消除原有药物的残效后，开始第二阶段的治疗。第二阶段两组交换治疗措施，即甲组接受对照组治疗，乙组接受实验性治疗。这样两组构成前后相交叉治疗。最后将两组两个阶段治疗结果进行比较评析。
    本方案优点是：方案设计简单，两组患者均有机会接受两种措施治疗，平衡了实验顺序对结果带来影响；也消除了不同个体间差异给分组带来的偏倚。两种治疗措施先后在相同病情相同研究对象中，实施具有即平行又配对的两种特征，既节约了样本数又缩短了实验的周期。
    其不足之处在于前后两阶段如何控制病情及外界条件的影响；间歇期的确定（一般间隔定为6-8个药物半衰期）及患者依从性的维持等。本方案适用慢性病病情相对稳定而病例数较少的研究课题。如慢性肾炎、类风湿关节炎、稳定性心绞痛的临床研究。
四、完全随机设计
    完全随机设计将研究对象完全按随机原则分配到各个处理组，然后分别给予实验治疗措施和对照治疗措施，对治疗效应进行同期平行观察，最后对结果做组间统计分析。它的处理组可以是两组，也可以是多组，各组样本数可以相等也可以不等，为避免偏性可以同时配合采用安慰剂、双盲等方法。
    本方法是比较公认的标准设计方案，适应范围广泛，科学性较强。本方案不足之处，是有半数研究对象不能接受实验治疗措施；多为单因素研究，效率相应低；在小样本实验时研究对象完全随机分配，可能造成较大抽样误差。本方案适用于临床样本较多的课题设计，尤其是两组实验无法配对或多组实验无法配伍情况下均可采用本方案设计。
五、随机区组设计
    随机区组设计又称配伍设计，它是扩大了的配对设计。它是按照一定条件，将几个条件相同的研究对象划成一个区组，而后在每个区组内部按随机原则，将每个研究对象分配到各处理组，对各处理组分别施加不同的治疗措施，对结果进行方差分析。
    随机区组设计为两因素课题设计，适用于三组或更多组的实验设计。这种设计方案正确规定划分区组条件十分重要，要求生物学特征尽可能接近。如临床研究常根据病种、病程、病情、性别和年龄相近者划分为一个区组，中医临床设计常将同一证型划为一个区组。而动物实验是取同品种、胎次相同的几窝动物，将每窝中性别相同，体重相近的划为一个区组。总的原则是必须将对实验结果有明显影响的非研究因素列为划分区组条件，要求区组间差异越大越好，区组内差异越小越好。
    随机区组设计方案的优点是，可以提供不同治疗措施和不同研究对象这两种因素对实验结果的影响，实验效率高，各区组研究对象　条件相同或相近，组间均衡性好，因而抽样误差较小，实验论证强度高。
    该设计方案不足之处在于需要样本量较多；操作也较复杂；同时也不能解决因素交互作用的影响。
    该设计方案广泛应用于临床和基础实验研究中的多组实验设计。如研究老年病的治疗，除比较不同药物疗效，还可以观察不同年龄段对效果的影响；中医药临床研究可以将不同方剂或不同剂量的药剂做为主要因素，将同一疾病的不同证型作为划分区组条件，这样就可以得到哪种方剂或剂量对此病有效，又可以得到不同证型对不同药物的反应结果。
六、序贯实验设计
    序贯实验设计是以数理统计原理和方法为基础而创立的设计方案，是指事先不规定选取多少样本数进行实验，而在实验过程中按照实验要求提出检验标准，并据此建立边界方程和绘制序贯检验图。实验开始后研究对象陆续进入实验，研究者则陆续将实验结果逐次绘线在序贯检验图中。所绘的线称为实验线，当实验线触及序贯检验图中某一条边界线时，即可做出相应的结论。这种设计必须要求提供实验结果接受或拒绝的标准，灵敏度及检验的假阳性率（α）和假阴性率（β），据此计算出边界方程的截距和斜率，并在以实验例数为横轴，以有效例数为纵轴的坐标内绘制出边界线。目前，通过查阅统计书籍附录的序贯检验边界系数表很容易绘制出边界线。
    序贯检验根据需要有很多类型，如当样本含量无限制时，采用开放型设计，否则采用闭锁型设计；计量资料要采用量反应实验设计，计数资料则采用质反应设计；当实验目的只要求决定接受或拒绝某项实验治疗措施时需作单项设计，当事先不知道两种措施哪一种更好时，则需要作双向设计。
    该设计方案的优点是，事先不必估计所需样本含量，适用于病人陆续就诊的临床实际。可以节约样本量，随时观察实验进展，取得明显效果立即停止实验，节省人力和物力。
    本方案也有很大局限性，如需预先提供有效率和无效率水平；不适用于慢性病、长病程以及多变量研究和远期随访研究；比较适用于仅以单一指标作结论依据，同时能较快获得结果的实验研究。

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第六章 影响中医临床研究质量的因素及控制
    中医临床研究已有悠久的历史。对中药临床疗效的观察资料，大多数还是案例总结。如果要评价中药的真实临床疗效，还是需要进行二、三期严格对照的随机临床试验，以便排除各种偏倚，控制机遇，减小误差，进一步提高中医临床试验的质量。本章主要介绍临床研究偏倚的产生及其控制，机遇的认识与控制、以及患者依从性的评价与措施这三部分内容。
第一节 临床研究偏倚的产生及控制
一、偏倚的基本概念
　　偏倚是误差中的一种，属于系统误差。任何一项科学研究都可能产生偏倚，掌握识别偏倚和尽可能避免或控制偏倚的能力是临床科研人员的基本功之一。
   （一）偏倚的定义
    偏倚（bias）是指在研究过程中，由于某种或某组因素的影响，使研究的结果或结论系统地偏离真实情况，其偏离的方向一致或基本一致，这种系统误差称为偏倚。真实情况必须有“金标准”即规范标准或相对可靠的标准来度量真实值，从而才能度量误差的大小和误差的方向。
    例如，某科医师测量单个病人的舒张压，用动脉内插管法测定，可获得真实的舒张压值，经多次测量其均数为80ｍｍＨｇ的血压值，但此法不可能用于常规测定；于是再用血压计反复测量该病人的舒张压，各次测量结果均在插管法测量值得右侧，其均值为90ｍｍＨｇ。由血压计测量个体血压所得的数值与插管法测量所得的数值之间的误差，即为偏倚。这种偏倚是由于检查方法的不同引起的，属于系统误差。
（二）偏倚的方向
    在临床研究中偏倚的方向可以分为正偏倚和负偏倚两种。当测量值大于真实值时为正偏倚；当测量值小于真实值时为负偏倚。
（三）偏倚的分类
    关于偏倚的分类目前尚无统一标准。一般按偏倚产生的主要原因来进行分类，可分为选择偏倚(selection bias)、信息偏倚（又称测量偏倚，或观察偏倚）(measurement bias)和混杂偏倚(confounding bias)三大类。
二、临床研究偏倚产生的主要原因
按偏倚的分类来说明偏倚产生的主要原因。
（一）选择偏倚　　
选择偏倚是由于研究者在选择观察对象时，由于选择条件的限制或设计失误、选择对象的方法不当等原因造成研究结果与真实情况之间有误差，这种误差称为选择偏倚。选择偏倚包括：入院率偏倚、检出证候偏倚、易感性偏倚、现患病例－新病例偏倚、非同期对照偏倚等。
（二）信息偏倚　　
信息偏倚是由于在临床信息收集、整理过程中各种原因的影响而出现的误差，这种误差称为信息偏倚。其原因可来自研究者的观察方法、测量方法不一致、或者是检查的准确度差等因素；和研究者的回忆错误、没有回答有关问题、不接收测量和检查等原因所造成的。信息偏倚可分为：回忆偏倚、不应答偏倚、失访偏倚、调查偏倚、临床资料遗漏偏倚、不接收测量偏倚、不敏感测量偏倚和错误分类偏倚等。
（三）混杂偏倚
    混杂偏倚是指当研究某一危险因子与疾病的因果关系时，往往有其他的危险因子（即混杂因子）干扰着研究的危险因子,由于混杂因子引起的使研究的危险因子与疾病之间的真实性联系被歪曲而出现的误差，这种误差称为混杂偏倚。在多因子疾病病因研究中，混杂作用可经常出现。
三、选择偏倚及其控制
（一）选择偏倚的种类
常见的选择偏倚有下列几种：
1、入院率偏倚
    又称伯克森氏偏倚。入院可以指住院，也可以指就诊。在进行病例对照研究探索病因时，病例组合对照组具备和不具备某一因素者由于入院的概率不同，可能产生某因素与该疾病的虚假联系；这种虚假的联系（即偏倚）叫做入院率偏倚。引起入院率偏倚的原因是多方面的，例如疾病的严重程度不同，病情严重的住院率高，而轻型的病人往往不一定到医院去看病；看病住院是否容易，当医院供大于求时，病人看病住院就容易，入院率就高；居民的经济收入水平和有无医疗保障制度（如公费医院、劳保医疗等也会影响入院率的高低。在大医院对病例进行临床治疗效果研究时，病例的病情重、死亡危险因素多，则病死率比较高；而在某一社区人群中某病的病死率往往要比医院里的某病病死率要低的多，这主要是由于入院偏倚等原因所造成的。
２、检出征候偏倚  
检出征候偏倚也称检出偏倚。当某一因素与某一疾病并无因果关系联系，但因这因素能促进类似该病的症状和体征出现，使患者急于求医，医生注意这种临床表现和疾病的早期诊断,使该病的减除率大为提高，从而得出某因素与该病有因果关系的联系，这种因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系，称为检出征候偏倚的联系，这种因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系，称为检出征候偏倚。例如有人研究服用复方雌激素与发生子宫内膜癌之间的联系，使由于早期病人中服用雌激素可以导致引导出血从而迅速就医，在就医时被发现有子宫内膜癌早期的机会就增多，而那些即无症状又不服雌激素的早期病例，未能被包括在观察病例之中，造成所得结论出现了偏倚所致。
     3、易感性偏倚
    易感性偏倚主要指两组人群对疾病易感性的差异，如儿童对麻疹易感性高，而中青年对麻疹的易感性低；如果研究某一疫苗对某病有无预防发病作用时，两组的观察对象其易感性应相同或相似时，才能得出正确的结论。有人把易感性偏倚亦可指两组人群可能处于同一疾病的不同阶段或同一疾病的不同临床类型，这样比较两组病人的治疗效果是就会出现差异，这种差异可能不是药物疗效的不同，而是由于疾病的不同阶段或不同的临床类型对药物治疗的敏感程度不同而引起的差异。
4、现患病例—新病例偏倚
    又称存活病例偏倚，或奈曼偏倚。在病例对照研究中所收集的病例，往往是某病的存活病例、或比较典型的现患病例，而不包括某病的死亡病例、轻型、亚临床型病例以及痊愈者，其病例选择就有偏倚存在，其研究结果往往与队列研究结果存在很大的差异,由此得出某因素与某病的联系往往有偏倚存在；这种由于在病例对照研究中选择现患病例发生的偏倚称为现患病例—新病例偏倚。如对某些慢性病病因调查研究中,发现暴露于某种危险因素(如吸烟、饮酒)强度大,且暴露时间长的病例,在调查时相当一部分人已经死亡,而暴露强度一般的病例中,幸存比例相当高。特别是当这种危险因素在社会中广泛存在,则对照组的暴露比例也比较高时,调查结果有可能明显低估了这种危险因素的作用。最好是采用队列研究方法,或选用新病例进行研究。
5、非同期对照偏倚
非同期对照病例与观察组病例,两组的可比性差,因为疾病的诊断,病情的轻重和治疗情况等因素,因时间的不同而发生明显变化时,从而产生偏倚,这种偏倚称为非同期对照偏倚。例如,90年代使用某一种抗菌素治疗猩红热的疗效,与40年代使用同一种抗菌素的疗效相比较时,前者的治愈率高、并发症少,这主要是因为猩红热的治病病原菌—乙型溶血性链球菌的毒力随着时代的变迁而减弱,病人的临床症状变轻,并发症减少所致,而不是药物的主要作用。
6、排除偏倚
对研究组和对照组的观察对象的任何排除,在两组中不相同时所引起的误差,称为排除偏倚。在进行病例对照研究时要注意避免这种误差的产生。
(二)选择偏倚的控制
    消除或防止选择偏倚产生的有效办法、是在课题设计阶段对产生选择偏倚的原因采取相应的措施,防止偏倚的产生；一旦选择偏倚已经发生,再进行校正往往是比较困难的。防止选择偏倚的关键是科研设计人员能够预见或估计到本课题研究可能出现哪些偏倚,在设计阶段要尽量减少可能的选择偏倚产生,其主要措施有:
    1、对研究对象要随机分配、随机分组
    采取随机抽样方法选择研究对象并进行分组时,可用随机数字表等方法进行实施。尽量要使两组除研究的那个因素(例如药物)不同外,其他的有关条件和影响因素应均匀一致,使其两组具有多方面的可比性。故科研人员不能随便安排谁是观察组,谁是对照组；更不能安排病情轻的病例为一组,病情重的为另一组等非随机分配病人的方法应用。
    2、多设对照组
    有条件时可设立两个或多个对照组进行病例对照研究,一个对照组来自社区人群,其他对照组可来自多个医院。并要求病例和对照的研究对象都是同一个时期的。
    3、尽量选用新发病例作为研究对象
    一般不选用老弱患者作为研究对象。
四、信息偏倚及其控制
    在临床研究中,由于在信息收集和整理过程中,因各种原因而产生的偏倚均称为信息偏倚。
（一）信息偏倚的种类
    常见的信息偏倚有下列几种:
    1、回忆偏倚
    回忆偏倚是指被调查者的记忆失真或不完整,使其准确性与真实情况之间存在着误差。回忆偏倚最容易发生于病例对照研究,在现况调查和回顾性队列研究中,凡涉及需要回忆的调查内容也都有可能发生。病例组和对照组的回忆偏倚可能不一致,往往表现为病例组的记忆较对照组准确。
    2、无应答偏倚
    在进行调查中,当面询问、信访或电话询问时均会出现无应答现象,而且无应答者与应答者往往存在着系统差异,这种偏倚成为无应答偏倚。例如,信访调查人群吸烟情况时,不吸烟者回信答复的多,即无应答率低；而吸烟者的回信答复的少,即无应答率高。
3、失访偏倚
    被研究对象迁走、意外死亡或与研究的疾病无关的死亡,以及本人退出试验等,均可造成失访。尤其是在队列研究中由于观察时间较长,有的人因各种原因而退出观察行列；而在慢性病的治疗效果观察中,由于药物的副作用而退出治疗,这样最后观察结果的人数,明显少于开始进入观察的人数。由于失访而出现的偏倚称为失访偏倚。一般课题研究的失访率最好不超过5%,否则应慎重考虑结果的解释和推论。
4、调查偏倚
    调查偏倚是在调查病例与对照时,由于两组的调查环境与条件不相同、也可能是调查人员的质量不高从而造成了两组的误差,这种偏倚称为调查偏倚。例如病例是在医院住院期间进行调查,而对照是在家庭中进行调查；调查者对病例和对照的态度不同,或者是病例及对照分别由两个人进行调查,其调查方法和质量有差异；也有的是由于仪器没有校正或准确度差而引起的。如血压计未经标准校准,从而使测量的血压值发生偏倚。
5、临床资料遗漏偏倚
    由于临床资料中有的经过检查结果正常或阴性,但未做记录；或者是未经检查没有做记录,导致临床资料遗漏和不完整。如与完整的临床资料相比会产生误差,这种误差称为临床资料遗漏偏倚。
6、不接受测量偏倚
    由于检查测量方法易造成损伤、疼痛等结果时,被检查者拒绝和逃避检查,造成两祖被测量检查的数量不相同从而产生偏倚,这种偏倚称为不接受测量偏倚
7.不敏感测量偏倚
    当一个检测试验的结果不足以检出临床有意义的变化和差别时,这样就产生了假阴性的误差,这种误差称为不敏感测量偏倚。
8.错误分类偏倚
    如果在调查中使用的方法偏离了规范标准,则有可能产生错误分类偏倚。这类偏倚在对疾病诊断判定时有可能发生。
（二）信息偏倚的控制
    控制信息偏倚的产生,主要是在收集信息阶段,针对产生信息偏倚的原因采取相应措施。
    1、加强对调查研究人员的培训,提高调查质量；必要时采用盲法来收集资料和数据
    在药物临床实验时,可使用单盲法、双盲法、或者三盲法,使被研究的对象,研究者以及资料整理分析人员分别不知道或知道分组的情况,从而避免主观偏见或偏倚影响观察结果。
2、设计完善的调查表
    在调查表中回忆的内容,要尽量采用不宜为人们忘
记的重要指标作为调查内容；重视问卷的提问方式和调查技术,减少调查中的回忆偏倚。
3、提高应答率,减少失访率
    在调查中遇到无应答者要分析原因,针对具体
情况采取补救措施,设法取得应答。在尽量减少失访,了解失访的原因,并以每个观察对象按原分组追踪观察到底。
4、科研用的测量仪器要精良,使用前必须校准
    不精确的仪器不要使用,以减少假阴性的误差。要用同样的方法,同等的态度对待每个被调查对象。在掌握诊断规范标准时宽严要一致,以减少错误分类偏倚.
五、混杂偏倚及其控制
（一）混杂偏倚的基本概念
1、出混杂偏倚的定义
    混杂是指研究的危险因子与其他危险因子对患某病的因果联系程度被混肴在一起了，叫混杂；被研究因子对疾病的联系程度被扩大和缩小，这种歪曲真实性联系的作用称为混杂作用；由混杂作用引起的偏倚，称为混杂偏倚。引起混杂作用的其他危险因子就叫做混杂因子，它也是引起疾病的一个危险因素，它又与所研究的危险因子有联系，它在两组的分布必须是不均衡的，这样才能产生混杂偏倚。
    在使用病例对照、队列研究方法对多因素疾病病因研究时，混杂作用是经常出现的。在研究中，性别、年龄及吸烟是最常见的起混杂作用的三个因素。
2、混杂偏倚的方向及其分类
    当混杂因子对研究因子与疾病之间的联系产生歪曲时，混杂偏倚具有一定的方向性，其方向可正可负，其作用强度也可大可小。据此混杂偏倚可分为两种。即正混杂偏倚和负混杂偏倚。
    正混杂偏倚系指由于混杂因子的作用夸大了研究因子与疾病联系强度的混杂效应称为正混杂偏倚。
    负混杂偏倚系指由于混杂因子的作用缩小了研究因子与疾病联系强度的混杂效应称为负混杂偏倚。
（二）混杂偏倚的控制
    控制混杂偏倚的措施主要有两个方面。
    1、在设计阶段控制混杂   
    （1）限制：在设计中对研究对象的选择条件要加以控制，如限制一定的年龄组妇女参加口服避孕药与心肌梗塞的关系研究。
    （2）匹配：又可分为个体匹配和群体频数匹配两种。通过匹配可有效的控制混杂因子的作用，提高研究结果的真实性，并可在减少样本数的情况下得出结论，提高了研究的效率。
    （3）随机分配：随机分配是用于临床试验研究，即将研究对象随机分配与各组，使各组的混杂因子分布均匀，则可控制混杂因子的作用。
2、在分析阶段控制混杂
    在分析阶段控制混杂有下列几种方法：
    （1）分层分析：分层分析是在按混杂因子分层后，分别就研究的危险因
子对疾病的联系做分析。标准化方法；当混杂因子在不同组分不均匀时，可以选择一种标准构成，用来调整原来分布的不均匀性。假如两个率经过标准化调整后，使得某一混杂因子的影响受到同等加权，则这两个率的可比性强。这种方法称为标准化方法。
（2）多因素分析法：当样本数不够大，不足以分层分析，或者希望检查
多种因素（包括研究因子和各种混杂因子）对疾病的综合影响时，可考虑引用多因素分析方法进行统计分析。

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第二节  临床研究机遇的认识与控制
    机遇（Chance)即指抽样误差，也称为随机误差，是由抽样样本随机变异而造成的。
一、机遇的基本概念
（一）机遇的定义  
机遇是指在随机抽样过程中由于抽样本的随机变异而引起的误差称为机遇。所以机遇又称抽样误差。和称为随机误差。在临床科学研究中，我们观察的患者病例，只是该病总体的一小部分，一般不可能是该病的总体；在总体中，由于各个个体之间存在着差异，在随机抽样时样本的均数与总体的均数总是存在差异的；而样本的观察值总是落在总体值得两侧，是围绕在总体值周围而分布的，当观察的数量达到一定水平时，观察值高于或低于总体值的可能机会一般来说是相似的，所以称抽样误差为机遇。
（二）机遇与偏倚的关系
1、机遇的特点
    样本的观察值是分布在总体值（即真实值）的两侧，而不是偏向一侧；采用统计方法只能是抽样误差尽量减小，但不能完全消除。增大样本数量可以减小随机误差，随着样本数量的加大，其样本均数越靠近总体的平均水平，但随机误差是无法被彻底消除的。抽样误差可以用统计方法来计算和估计其大小；标准误差的大小可以说明抽样误差的大小。
2、偏倚的主要特点
    偏倚是属于系统误差，是人为的误差，可以消除；其样本值是偏向总体值的一侧，其误差的向量方向是一致的。
3、机遇与偏倚的关系
    机遇和偏倚即抽样误差和系统误差都是临床研究中经常会碰到的误差；两者之间并非是相互排斥的，在多数情况下，他们是共存的。区分两者的主要理由是因为对他们处理的目标是不同的。偏倚应该消除，而机遇只能使其期减小，而不可能被消除。　
二、机遇的控制
    由于在总体中各个样本之间存在着差异，因此在随机抽样中由于样本的差异而引起的差异误差是客观存在的，是不可避免的。机遇的大销售总体样本变异程度，抽样方法和样本大小有所影响。而总体样本变异程度是客观存在的，可以用统计指标来表示。我们可以通过合理的科研设计，在设计中采用随机抽样的方法和适合的样本大小来尽量减少抽样误差。
（一）随机抽样和随机分组   
    从总体研究对象中筹去样本进行研究时，为了使样本对总体有较好的代表性，必须遵守随机化原则进行随机抽样，在抽取样本之前要使每个样本均有同样抽取到的机会。随机分组是使每一个被研究对象均有同等的机会分配到试验组和对照组。随机抽样的具体方法有：抽签法、随机数字表法等。
（二）合适的样本含量   
在抽样调查中，需要多大样本量才合适？这是经常要遇到的问题。样本太大浪费人力和物力；样本太小，难已获得正确的研究结果。从实际应用的需要出发，可以使用医用统计学中计算公式或查表得到科研样本含量大小的数字。其先决条件是研究者要根据科研工作的需要，实现指定第一类和第二类错误的概率多少;并实现作出估算变量的标准差大约是多少,各治疗组疗效差异的允许误差是多少;这种估计可以根据前人做的类似研究资料,或自己做的一部分预试结果为依据.然后才能查表,或用统计公式来计算某课题研究需要的样本量大小.详细内容请参考有关统计学书籍.

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第三节  临床研究患者倚从性的评价及改善低依从性的措施
一、临床依从性（Clinical Compliance)的定义及其重要性
（一）定义
研究对象（病人）的用药、膳食、改良生活方式等行为，符合医嘱的程度。
（二）重要性
在临床研究设计、实施、资料处理等整个过程中，研究者无论多么经心的计划，无论多么勤奋、认真的执行，无论多么精明地整理、分析资料，如果研究对象不打算或不能够坚持医嘱的安排，以至于得到的数据资料具有很大的偏倚，那么研究者的一切努力都将化为泡影，所得到的研究结果变得没有价值。
二、低依从性的严重情况
    首先请临床研究者就你自己的研究对象（病人）情况，是回答以下几个问题：
（一）按照病人自己提出的预约时间表，预约到诊率是百分之几？
（二）按照研究者为病人制订的时间表，到诊率是百分之几？
（三）如果研究者为病人制订了一个短疗程治疗某种病（例如口服抗生素治疗中耳炎），那末有多大比例的病人能够坚持完成10日疗程？
（四）有多大比例的病人能够坚持完成一个长疗程的治疗方案（例如利尿剂治疗高血压病或抗酸剂治疗消化性溃疡）？
（五）有多大比例的病人在驾车时扣紧了座位安全带？
    国外外有人总结了关于临床依从性研究的资料发现：病人自己提出的预约时间表，有75%预约到诊率；而研究者为病人制订的预约时间表，只有50% 的预约到诊率。以门诊病人用抗生素治疗咽喉炎或中耳炎为例：疗程开始几天，病人依从性约为 75% ，能坚持完成10日疗程的病人就只有 25% 。
    住院病人药物治疗的依从性也出乎意料的低。给住院的消化性溃疡病人床边发送抗酸药，隐蔽的检测发现，病人仅口服了处方数量的45% 以下。由医院工作人员对精神病人的口服药直接进行劝服，检测的结果也只有 76% 的病人尿中含有处方药物或代谢产物。
    长疗程药物疗法的依从性大至为 50%，不管是预防性的还是缓解症状性的药物。至于改良生活方式等行为的医嘱依从性更低：仅有 30% 的病人能遵从不严格的膳食医嘱；对于那些尚无重要器官损害的吸烟者来说，在医生的劝告下戒烟的病人低于 10% ；只有20%的司机能够规律性地每次驾车扣紧安全带。
    对于上述关于依从性的资料，根据每位临床研究者个人的体验进行评价。假如评估的结果比上述乐观，请集中精力阅读下面如何评价依从性的内容。
三、临床依从性的评价方法
（一）药片技数法评价依从性
    这是目前主张普遍采用的方法。在临床试验设计中，不应缺少这一项。
表 6-1 药物依从性调查表
药物处方量 ( 片 )剩余量 ( 片 )药物依从性调查
忘记痊愈副作用失去信心其他
甲药10020∨————
乙药———————
丙药———————
（二）根据临床判断评价依从性
    可能是医生评价病人依从性最普遍采用的方法。这是建立在医生对病人的基本了解基础上的。现以 71例口服地高辛治疗心脏病的病人为例，既根据其保健医生的临床判断，又按照药片计数法检测，对两种方法进行比较，并且计算以下评价指标。
表 6-2 医生对病人依从性的临床判断和用药片计数法检测的实际依从性
药片计数法检测实际依从性合计
低(<80%)       高(>=80%)
医生对病人
依从性的低(<80%)2( a )7( b  )9( a+b )
临床判断高(>=80%)19( c )43( d )62( c+d )
合计21( a+c )50( b+d )71( t )

    似然比（likelihood）是临床判断依从性效力的简要概括。应用临床判断方法的结果，此例的低依从性似然比为0.68，而高依从性临床判断似然比为1.05，说明此例的“临床判断”不仅对依从性程度的评价无用而且误导。理论上要求低依从性临床判断似然比愈大愈好，而依从性临床判断似然比愈小愈好。
（三）通过预约和随访评价依从性
    因为病人中途退出是一种最严重的不依从原因，所以监测预约到诊率既是简单易行又是重要的监测依从性的技巧。有些治疗措施通常是在社区医生随访时实施的（例如注射青霉素治疗风湿热或精神病用药），在这种情况下，随访就是衡量依从性的唯一手段。
    从另一方面看，病人自我遵守医嘱的依从性较低，那些不能按照预约到诊的病人很少能完全执行医嘱。
（四）根据预期的治疗成效评价依从性
    一些疗法，可由疗效的期望值是否达到，作为评价指标。是否达到疗效期望值与依从性的关系，可用下面的四格表进行表达。
表6-3预期的治疗成就与依从性的关系
药片计数法的实际依从性
低（<80%）高（≥80%）
预约的
治疗成就未达到需要查清原因（a）用药不当或处方剂量过小（b）
达到诊断错误或处方剂量过大（c）理想的处方（d）
以高血压病的预期治疗成就与依从性的关系为例，参阅表6-4
表6-4 高血压病人治疗效果（以舒张压为指标）与依从性的关系
药片计数法的实际依从性合计
低（<80%）高（≥80%）
治疗
效果未达（舒张压≥90）38（a）32（b）70（a+b）
达到（舒张压<90）21（c）43（d）64（c+d）
合计59（a+c）75（b+d）134（t）
   （五）搜寻治疗反应或副作用评价依从性
    某些药物能产生明确的治疗反应或副作用，如果观察不到。则提示低依从性。例如利尿剂会导致尿频，抗胆碱类药物会引起嘴干燥，口服亚铁制剂必然会出现黑粪等。但是，也有可能出现依从性高而疗效低的情况（例如口服的药物吸收率低），因此单用此法监测依从性不全面。
    （六）根据药物水平的测定评价依从性
    对那些半衰期长的药物进行药物及其代谢产物的血清水平测定，有双重优点：既可以借此调整药物到最佳剂量，又可以评价依从性。现代的实验室分析技术可以对许多药物进行定性和定量分析，不但采用尿液、唾液、呼出的气体，以及其它分泌物。
（七）通过询问病人评价依从性
    单用询问法不能很好反映依从性的。古希腊的医圣希波克拉底斯（Hippocrates）非常反对这种方法。他在一本鲜为人知的告诫书中写道：“医生始终应该清醒地意识到，当病人叙述已经服用过的某些药物时，经常会撒谎”。告诫书的说法是否真实？研究者不必再浪费时间通过询问病人来评价依从性了吗？这里用下面的实例回答这个疑问。
表6-5  127例高血压病人自己报告的依从性与药片计数法的实际依从性比较
药片计数法的实际依从性（作为金标准）合计
低依从性（<80%）高依从性（≥80%）
病人自己报告的依从性0-29%14（0.246）0（0）14
30-79%7（0.123）1（0.014）8
80-99%12（0.211）7（0.100）19
100%24（0.421）62（0.886)86
合计合计57（1.00）70（1.00）127
从上表可以看出，约1/2的病人自己报告的依从性与事实不符合。
    简要总结：药片计数法评价依从性，既准确又具有可行性，目前可以考虑作为评价依从性的金标准；但要防止门诊处方的药物与别人共享的偏倚（高估了依从性），这可以通过短疗程、多复诊、结合预期治疗成就监测等方法解决。药物水平测定也是准确的，但成本太高，不适合大样本人群。搜寻治疗反应和副作用有局限性。询问病人的评价方法，符合率不高（特别是病人自己报告高依从性时更是如此）。按预期的治疗成就评价依从性具有一定的价值，最好作为药片计数法的辅助方法。预约到诊率也是一种简易的评价方法，但不如药片计数法更精确。
四、低依从性的常见原因和检出低依从性的方法
（一） 低依从性的常见原因
1、病人因各种原因未按处方取药（例如排队过长、经济困难等）；
2、病人因药物的不良反应而自动减量或停药；
3、病人因症状改善不显著而对治疗缺乏信心；
4、病人因痊愈或显著改善而自动停药；
5、病人因年老、事繁，忘记服药；
6、病人不愿作新药临床试验的受试者；
7、医嘱的措施可能较复杂（例如膳食控制、运动处方、改良生活方式），病人不容易执行。
（二） 检出低依从性的方法
1、记录那些未按预约时间到诊的病人人数；
2、注意疗效差的病人；
3、对那些未达到预期治疗效果的病人，进行药片计数，甚至体液的药物水平测定；
五、改善低依从性的措施
    在采取改善低依从性的干预措施之前，应该首先满足以下符合逻辑和伦理学的前提条件：
（一）疾病的诊断必须正确，而且治疗措施无严重不良反应
（二）不选择可自然痊愈的轻症、小病
（三）治疗必须有效
（四）对依从性的干预措施必须有效
（五）病人必须知情、志愿
满足了上述前提条件之后，采取以下干预措施可望改善低依从性.
    （一）给病人制订预约时间表
    （二）健康教育，使病人充分认识治疗的目的意义，使病人主动、认真地接受治疗安排，以提高预约到诊率和执行医嘱的程度
    （三）尽可能地安排短疗程、多复诊、多随访的治疗方案
    （四）关于慢性病的长疗程安排，要采取多种措施。
下面介绍加拿大多伦多市的医生采取的措施，供参考。
表6-6为提高高血压病人的依从性，多伦多市医生采取的多种措施
鼓励病人坚持服药所采取的措施医生数（%）
解释高血压病的危险性及其并发症31（41）
对病人进行健康教育，提供资料阅读18(24)
使病人恐慌，以提高依从性7(9)
定期看病人，经常随访6(8)
激励和劝说性质的谈话5(7)
尽可能处方单方药物3(4)
设法不吓唬敏感的病人3(4)
未采取任何措施5(7)
其它措施7(9)
如果病人未按预约到诊，采取的措施
耐心等待病人，再制订新的预约时间表41(55)
与病人联系—有时做18(24)
与病人联系─经常做15(20)
其它措施1(1)
* 百分比加起来超过100%，是因为少数医生采取了一种以上措施的缘故。

chunan

第七章 中医证候临床研究及其方法
    辨证论治是中医学的一大特色，历来被认为是中医学的精华，在中医药学的理论体系和医疗实践中占有举足轻重的地位。在临床诊疗中，证（这里，证是证候的简称）是立法遣方用药的依据。法随证立，方依法制。可见正确的辨证在临床工作中有着十分重要的意义。50年代以来，有关证候的研究，一直是中医研究领域中的热点之一，取得了不少引人注目的研究成果。然而，由于历史的原因、临床实践经验的差异及思维方式的不同，长期以来人们对于“证”的定义、“证”的命名、“证”的内涵与外延、辨证标准、“证”的客观指标等均有不同的理解与认识，这不但造成中医理论上的混乱，也严重制约了中医药临床疗效的提高、中医药学术的国际交流及中药进入国际市场。可见，开展证候的研究仍有重大的现实意义，对中医的学术发展也将有重要的影响。从研究内容来说，证候的研究大体分为文献研究、临床研究和实验研究，本章着重从证候临床研究的范围及方法作简要的探讨。
第一节证候的基本概念
《中医医学百科•中医学》认为：证候是“综合分析了各种症状和体征，对于疾病处于一定阶段的病因、病位、病变性质，以及邪正双方力量对比各方面情况的病理概括。”同时又指出：“它是机体在致病原因和条件作用下，整体体质反应特征和整体与周围环境（包括自然环境和社会环境）之间、脏腑经络与脏腑经络之间相互关系发生紊乱的综合表现。因此，证候是人体在疾病的发生发展过程中具有时相性的本质的反映，是一种以临床病理功能变化为主的‘整体定型反应形式’”（《中医学》编辑委员会，上海科学技术出版社，1997年12月第1版，第621页）。据此，我们对于“证候”的理解似乎至少应该包括下述几方面。
1、证候是疾病（泛指非健康，不是单指西医学中的“疾病”单元）过程中某一阶段（时点）机体对内外致病因素作出的综合反映，在宏观上表现为特定的症状、体征（舌象、脉象等）的有机组合。
2、证候具有“整体性”的特征，其内在因素包含了体质特征、机体脏腑、经络、气血、阴阳等的失衡及其相互间关系的紊乱。
3、证候反映了疾病的病因、病位、病性以及邪正相争的状况和趋势。
4、证候具有时相性特点，或者说证候具有动态变化的特点。证候的时相性与动态性是相互联系的。
    上述关于证候的概念是否十分准确、全面？历史文献或现今习用的每一个证候是否足以全面覆盖上述证候概念所体现的内涵和外延？诚然，仍有争议之处。证候的临床研究或许有助于对上述问题的回答，深化对证候的认识。

chunan

第二节 证候临床研究的主要范围
    证候的临床研究涉及范围较广。从临床需要出发，围绕着证候的特点，从证候的分布规律、证候的标准、证候的时相性、证候的本质以及方–证相关诸方面开展研究，将有助于提高临床辨证的准确性，进一步把握证候的动态变化规律，指导辨证论治和促进中医学术的发展。
    一、证候分布的描述性研究
    证候的分布是指在患病人群中证候出现的频率，同一疾病中不同证候的构成比，或不同疾病的证候构成的异同或不同地区疾病证候构成的异同等。如同疾病的三间分布（人群、地域、时间）是对于疾病所必需获取的基本信息一样，证候在患病人群中的分布状况和分布规律也是中医临床工作者、临床科研人员乃至管理决策人员所必须掌握的信息。对一个疾病可以调查、比较不同的病期、病型，不同性别、年龄的证候分布及其异同。例如可对中风的急性期、恢复期、后遗症期；或出血性中风、缺血性中风；或中脏、中腑、中经、中络的风证、火热证、痰证、血瘀证、气虚证、阴虚阳亢证及其复合证出现情况进行调查、统计和比较。无疑地，这对加深对中风的证候规律的认识和指导临床决策是有俾益的。对疾病的证候构成的比较有助于为“同病异治”、“异病同治”理论提供流行病学的依据。
    在进行证候分布的描述性研究的同时，往往包含了患病个体出现的症状、舌象、脉象等的调查，这些征象可能与相关证候有关，也可能被视为无关。经过足够样本的调查之后，通过对证候相关症状、舌象、脉象的分布频数的统计、分析，有可能进一步发现证候相关征象的组成规律，为对证候标准修订和完善提供依据。
    二、证候宏观标准的研究
    分析、辨别患病个体所属的证候，称之为辨证，这是中医学认识疾病和诊断疾病的主要方法。分析和辨别，需要依据一定的标准，这就是证候标准。
    传统的辨证过程，即医家以“四诊”为手段，获取了患病个体的表观信息，进而根据中医学理论，去粗取精，去伪存真，分析、思辨，并借助一定的标准，将其归属于相应的证候类别。今天，人们称之为宏观辨证，其作为判别依据的标准则称之为“证候宏观标准”。
    证候宏观标准为建立在中医理论的基础之上，由特定的症状、体征（舌象、脉象等）及其它重要条件所组成。
    现时证候宏观标准产生的背景大致有下列几种情况：
1、来源于古代医家的论述、医著的记载；
2、现代教科书中的描述；
3、学术机构所制订；
4、政府部门组织专家编写的诊疗规范；
5、来源于一定范围的临床流行病学研究。
    无疑地，这些对于临床实践和科研具有一定的指导意义。然而就前四者来说，几乎都缺乏在群体调查的基础上进行严格的数理统计推断，许多学术机构、专家所编写、制订的标准也不尽一致。80年代以来，应用临床流行病学/DME方法学，开展了有限的证候标准研究，也由于方法上不尽成熟，样本量的限制等等，其结论有一定局限性。很有必要在吸取上述研究成果的同时，进一步研究、完善证候宏观标准，这无论是对于促进证候标准的规范化、客观化，或者是微观辨证和证的本质的研究建立在更为严谨的科学基础上，同样具有十分重要的意义。因为微观指标对辨证的价值和对证本质的揭示是以宏观辨证是否“标准”为前提的。
三、证候微观指标的研究
    正如前述，传统的辨证过程，依赖于从宏观的层次上，通过对“四诊”获取的信息的分析和辨别。随着科学技术的进步，对于疾病认识的深化，许多医学科学工作者，借助现代科学的技术和手段，从人体的不同层次和水平（系统、器官、细胞、亚细胞、分子等）去阐明证候在结构、代谢、功能诸方面的物质基础，寻找对证候具有诊断价值的微观指标，建立证候的诊断标准。相对于依赖“四诊”以获得信息的宏观辨证而言，人们称之为“微观辨证”。毫无疑问，微观辨证是对于宏观辨证的重要发展和深化。由于证候综合性、整体互动性，在众多的“层次”和“水平”中，如何去寻找和发现对证候的诊断有价值的微观指标，成为人们十分观注的课题。尽管已取得了许多成果，如17-羟皮质类固醇对肾阳虚的诊断价值，然而还有许多亟待解决的问题。
    由于证候的复杂性，微观指标的选择应充分考虑证候产生的中医理论基础，并结合现代医学对微观指标的生物学基础和异常改变的意义，同时，应用临床流行病学/DME方法进行研究和评价。
四、证候的时相性的研究
    在疾病的发展过程中，证候处于动态变化。疾病的不同时点、不同阶段，可表现为不同的证候，并有其自然的演变规律，这就是证候的时相性和动态特征。中医学关于发热性疾病的六经证候，卫、气、营、血证候，脏腑病变的“母病及子”、“子盗母气”形成的证候，正是有关证候时相性和演变规律的科学总结。随着社会的变革、疾病谱的改变，我们对当今许多疾病的证候的时相特点、演变规律认识还相当不足，以至妨碍了防病治病中中医药特色和优势的发挥。
    证候的时相性的研究可应用纵向研究（Longitudinal Study）和横断面调查（Cross-sectional Study）相结合的方法。纵向研究是观察同一患病人群不同时点的证候特征的前瞻性研究，借此以分析在疾病的发生发展过程中证候的形成、演变与转归。横断面调查则是观察疾病发生发展过程中的某一时点或阶段证候特征的研究。如果对具有同一疾病（如中风）的几组人群，分别选择不同时点（如急性期、恢复期、后遗症期）观察其证候特征，加以综合分析，也有助于对证候动态变化的认识。纵向研究由于是在同一患病人群身上进行的前瞻性研究，其获得的关于证候的演变的结论真实性较强。从单一患病人群单一时点上所获得的仅是一个时点上的证候特征。若对几个横断面调查加以综合分析，也可以得出不同时点上的证候特征，并推导证候的演变规律。但是，由于是从不同人群不同时点上所得出的结论，其真实性低于纵向研究。纵向研究的难度较大，耗时长，观察对象的失访不容易控制，并常由此而影响了研究结论的正确推导。横断面调查较易实施，仍不失为一个有价值的研究方法。
五、证候本质的研究
    本质是相对于现象或征象而言。证候，“其含义是证据或征象”（中国医学百科全书•中医学 P621）。如果说，把构成证候的从“四诊”获得的症状、舌象、脉象及其它临床表现看成是“征象”、“现象”或“表观特征”的话，那么，反映证候内在依据的脏腑、经络、气血、阴阳的失衡及其相互关系紊乱的规律和物质基础，内外致病因素与机体的相互作用方式和机理等则是证候的本质所在。多年来，许多学者就证候的本质开展了一系列的研究，从多学科的角度，应用包括现代医学在内的现代科学的理论、方法和手段，试图从整体、器官、组织、细胞、分子不同层次、不同水平去阐明证候的本质，取得了重要的进展，然而证候本质的研究仍远未达到预期的结果。这一方面是由于证候作为反映患病机体反应状态，具有动态性，在一定条件下可以发展、转化，从而使人们难以对证候予以准确的定位、定性与定量，其研究难度与复杂性远远超出人们的预想；另一方面，更重要的是由于研究思路的局限性及研究设计、方法的欠合理性所造成的。针对着上述情况，在总结既往研究成果的基础上，开拓新思路，引进新方法，应用先进技术手段，在开展证的标准化、规范化研究的同时，与证的基础研究、方–证相关研究等结合，有可能将证本质的临床研究引向深入，取得新的突破。
六、方-证相关性研究
    在临床诊治疾病的过程中，辨证与论治是两个互有联系、不可分割的部分，也是理、法、方、药具体运用的体现。法随证立，方依法制。辨证的正确与否，在很大程度上决定治疗的成败。反过来，遣方用药是否合理，疗效是否满意，是对辨证正确与否的检验。从这一意义上说，方-证相关研究是证候研究不可缺少的一环，也是深入探索临床治疗规律的重要步骤。从典型方证入手，应用现代医学方法和传统医学方法，开展方-证相关性研究，有可能进一步揭示证候的本质，推动辨证论治理论体系的升华。
    方-证相关性理论一直对中医临床实践发挥着重要的指导作用。自《伤寒论》开始的许多古典医藉都有大量的“方（汤）证”的记载。现代有关补肾方药治疗肾虚证、健脾益气方药治疗脾虚证、活血化瘀方药治疗血瘀证的研究不仅验证了方药的疗效，更重要的是通过方-证-效的研究提示相关证候的本质和方药的作用机理。
    方-证相关性研究大体可围绕下述诸方面的内容：
1、证候在相应方药作用下的动态变化，并借以评价方药的疗效，揭示辨证论治规律的科学内涵；
2、证候在相应方药的作用下有关微观指标的改变，并借以提示证候的本质、探讨证候在结构、代谢、功能诸方面的基础；
3、从方-证-效的相关性中探讨方药作用的物质基础和机理；
4、方药的不同配伍可能产生的对证的不同影响，并借以探讨复方的配伍规律。

chunan

第三节 证候临床研究的一般方法
    和其它临床研究一样，证候临床研究必须遵循一定的原则、程序和方法（这在本书第五章“中医临床研究设计”中已作了介绍）。除此之外，由于证候具有作为区分诊断、鉴别不同疾病状态的功能，从指标的属性来说属判别性指标（Discriminative Index），研究内容方面也有其特殊性。因此，其研究方法有必要就下列问题加以进一步讨论。
一、研究对象的确定
    证候的临床研究，与其它临床研究一样，必须根据研究目的，确定研究对象的性质和范围及与之相应的证候标准、纳入标准和排除标准。如进行证病结合的研究，必须确定现行、公认的病的诊断标准。
    从提高临床研究结论的真实性出发，对有关证候标准使用的问题，做如下讨论。
      由于证候标准与现代医学中的诊断标准一样，亦作为判别性指标而发挥其功能，故应能准确地将患病人群的这一状态与其他人群的另一状态区别开来。因此，证候标准一旦建立并被使用，应具有“黄金标准”（Gold Standard）的特性。即使用该标准时，误诊（判）率和／或漏诊（判）率应降至最低。但是由于证候标准（宏观标准）主要由症状、舌象、脉象等软指标、定性指标所组成，其“黄金标准”的特性不尽满意，鉴于这种情况一方面应开展相应的研究工作提高证候的“黄金标准”的性能，另一方面在具体应用现行证候标准时，也同时进行观测者一致性的衡量（详见本节第三部分），以减少偏倚、提高研究结论的真实性。
    证候“黄金标准”的建立，应立足于中医学理论，吸取古今临床实践的成果，从广泛的文献调研和专家咨询入手，并应用临床流行病学、数据统计学的方法，有可能使证候标准的建立具有更严密的科学性。
二、 对照组的设立
    证候的临床研究，对照组的设立，除遵循前述（第四章 中医临床研究设计）的一般原则外，常需结合证候研究的特点，考虑对照组设立的合理性，即如何设立对照组才能达到“对照”的目的。
根据不同的研究目的，选择不同的对照方法。例如，为了探讨不同证候有关微观指标改变的异同，通常采用相互对照法；为了观测分析方-证-效，最好是选择随机双盲平行对照。
证病结合研究时，常需设立同病异证的对照和/或异病同证的对照，以比较、分析、推断有关的临床征象或微观指标的差异是否为证候的特征性（或特异性）改变。针对临床实践中，患病个体确有无证可辨的情况存在，必要时，可设立“有病无证”对照组。
证候的临床研究，通常需要设立“正常”对照组。应根据研究目的，规定“正常”的定义和标准。
三、 证候观测一致性的衡量
    证候及其包含的症状、舌象、脉象等均属于软指标（Soft Data）或定性指标的范围。临床研究中，由于研究者的不同训练背景、经验，也由于生物个体的差异，不同的研究者对同一临床事件的观测结果，可表现为不一致；尤其是对软指标、定性指标的观测结果，不一致性更为突出。临床观测的不一致性，反映了临床资料和数据收集的不可靠性的一面，影响了研究结论的真实性。为了减少证候观测的不一致性，提高证候研究结论的真实性，对证候包括症状、舌象、脉象等一致性的衡量是十分重要的。
    常用的判别观测一致性的衡量指标有：
（一）Kappa(K)值
     Kappa(K)值，适用于计数资料的一致性评测。可由四格表的数据加以计算。示例如下：
表7-1  两医生辨证的一致性评测
乙  医  生
气虚血瘀血  瘀
甲
医
生气虚血瘀38(a)10(b)48(a+b)
血    瘀6(c)36(d)42(c+d)
44(a+c)46(b+d)90(a+b+c+d)
N=a+b+c+d
    由上表计算，得
    观察一致率Po=a+d/N=(38+36)/90=82%
机遇一致率Pe=[(a+c)(a+b)/N+(b+d)(c+d)/N]/N=[(44×48)/90+(46×42)/90]/90=49.9%
    非机遇一致率=1-Pe=1-49.9%=50.1%
    实际一致率=Po-Pe=82%-49.9%=32.1%
Kappa= =0.64
    Ｋappa值表明了两位医生的观测值的一致有多大程度是由非机遇带来的，也即真正一致的程度。
Ｋappa值范围在＋１与－１之间。若Ｋappa值>0.6，表示一致性相当可靠。
（二）组内相关可靠性系数（Intra-class Correlation Coefficient of Reliability,R）
     用于计量资料（包括评分值）的两次重测或者多个评定者对多名病者评测的可靠性判断。其主要原理是通过方差分析比较组内方差和组间方差加以确定的。其计算公式如下：
Ｒ＝                       （１）
即Ｒ的估计值由样本的真实值方差与观测值方差之比确定之。式中
                   （２）
                        （３）
由式（１）（２）（３）演算得：
Ｒ＝              （４）
式中ＢＭＳ：组间均方；ＷＭＳ：组内均方；Ｋ：重复评测次数
一般认为：Ｒ<0.4,可靠性差；0.4<R<0.75，可靠性尚好；R≥0.75,可靠性甚佳。
下例示应用Ｒ值评测临床观测的可靠性：
1、两名研究人员对同一批受测者的盲法检测积分如下：
表7-２ 受测者甲皱微循环两次积分值
序号第一次
积分值第二次
积分值 序号第一次
积分值第二次
积分值
１5.35.2124.54.8
２3.94.3133.93.5
３4.53.9141.62.0
４3.14.6152.31.8
５2.22.1163.23.6
６4.13.9171.21.3
７2.11.6180.70.9
８2.92.8191.51.1
９2.82.1203.74.1
101.71.7212.02.2
113.35.0221.51.3
2、根据表7-2资料的方差分析
表7-3  根据表7-2资料的方差分析
方差来源自由度方差均方
组间２１70.143.34
组内２２3.870.176
总４３74.01
   Ｒ＝ ＝ ＝ ＝0.90
Ｒ＝0.90，表明两名研究人员评测的可靠性很高。
四、证候微观指标价值的评测
    由于把证候作为机体的一种“综合反应状态”，对微观指标的选择及其价值的评价，从临床流行病学/DME方法出发，至少应考虑两方面的因素：一是指标的相关性，主要从敏感度（Sensitivity）、特异度（Specificity）、准确度（Accuracy）加以综合评价；二是多指标的综合判断。否则难以反映证候的本来面目。
   （一）指标的相关性
1、敏感度
    指确有该证的病人，微观指标的结果为阳性的人数比例，乃是该指标能检出确有该证候的患者的能力。
    应用四格表计算：
    敏感度=
2、特异度
    指确无该证的研究对象中该指标测试的结果为阴性的人数比例，即该指标能正确识别全部未有该证的研究对象的能力。
    应用四格表计算：
    特异度=
3、准确度
    指该指标测试结果中正确部分（阳性+阴性）的比例。
    应用四格表计算：
    准确度=
表7-4  指标的敏感度、特异度、准确度计算方法（模拟）
临床诊断肾阳虚证
    是       否
尿17-羟
类 固 醇+
-55   a  b     7a+b   62
49   c  d    84c+d  133
  合 计   104  a+cb+d    91    Σ   195
根据上表各数据：
敏感度= = =53%
特异度= = =92%
准确度= = =71%
   （二）多指标的综合判断
    用多个指标联合测试的方法，以提高试验的敏感度和特异度。 联合测试的方法有两种，即并联测试和串联测试，亦称平行测试（Parallel Tests）和系列测试（Serial Tests）。
    1、并联测试
    同时进行多项指标的测试，只要其中有一项阳性，即可认为有该证候的存在。
    并联测试的敏感度与特异度可用下列公式计算：
    联合敏感度=敏感度Ａ＋（１－敏感度Ａ）×敏感度Ｂ
    联合特异度＝特异度Ａ×特异度Ｂ
（敏感度Ａ示Ａ指标的敏感度，余类推）
２、串联测试
指连续进行多项指标测试，要求每项指标皆有阳性时，才认为有该证候的存在；而只要任何指标出现阴性结果，即终止该系列测试。该方法可以提高特异度。
    串联测试的敏感度与特异度可用下列公式计算：
    联合敏感度=敏感度Ａ×敏感度Ｂ
    联合特异度＝特异度Ａ＋（１－特异度Ａ）×特异度Ｂ
    一般认为，敏感度和特异度是一对较能综合地反映一项测试准确性的指标。当测试方法和阳性、阴性（正常、异常）的临界点确定之后，指标的敏感度与特异度通常是固定不变的。对于同一项指标来说，如果其正常与异常的临界点变动，则其敏感度与特异度也发生变化。敏感度提高，则特异度降低；反之亦然。因此，如何确定临界点，需结合专业知识综合考虑。
    中医学证候微观指标的价值评测是一个较为复杂的问题。上述提供的方法是以临床的证候诊断视为“黄金标准”（Gold Standard）为前提的，然后将测试的结果与“黄金标准”作比较。然而证候的临床诊断如何达到或接近“黄金标准”，本身就是一项尚待解决的课题。
五、群体调查方法
    群体调查方法是根据一定研究目的而在特定的人群中所进行的大样本调查。目标人群可为医院的患者或社区中的健康或患病人群。为进行某一临床决策时也可以专家群体作为目标人群，建立群体调查需特定的调查工具（Instrument）或调查问卷（Questionnaire）。调查工具的建立需经一定的程序，一般包括项目的选择、项目的增减、小样本的预测、工具的效度（Validity）、信度（Reliability）和反应度（Responsiveness）的评测与应用。群体调查常需应用经统计学方法从定量化概率估计去分析调查结果、推导调查结论。
    群体调查方法可广泛用于临床研究的各个领域。在证候研究中，可用于证候及其相应症象的分布、证候标准的建立和评价、证候的病因研究等。
如前所述，关于证候的理论和实践是中医学有别于西医学的一大特点和优势。因此，有关证候的研究引起了学术界的广泛兴趣与重视。本章在既往已经取得的研究基础上，着重从临床研究的角度，就其研究范围与方法作了一些探讨。然而，似乎可以说，对于证候的概念、命名、标准、临床表现，历代文献记载不一，现代医家的认识与论述也不尽相同，证候的复杂性和难度可想而知。因此，本章所涉及的内容，充其量只能作为研究思路与方法上的参考。

chunan

第八章  中药新药的临床试验
  
临床试验对于中医药的有效性、安全性评价具有特殊地位和重要意义。中医药在研究过程中的复杂性，及其内在组份及相互作用的复杂性，在某种程度上影响了研究结论的客观性和准确性。由于多重因素更增加了预知和控制的难度，也给药学和药效、毒理的研究带来了更多的困难。中医药已有两千多年的历史，并有相当的临床基础。通过严格的临床试验，会更客观的对试验及药品本身做出科学、准确地判断，以保证其用于疾病的有效性和安全性。
  
第一节  药品临床试验的定义与意义  
    药品的临床试验(Clinical Trial) 是指任何在人体（病人或健康志愿者身上）进行的药品的系统性研究，以证实或揭示研究药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定研究药品的疗效与安全性。
    以人作为受试者的生物医学研究，是以改进疾病的诊断、治疗和预防方法，提高对疾病病因学和发病机制的了解为目的。实验药理的研究结果，可以为临床可能产生的有效性和安全性提供依据，然而我们却无法在实验中认定在体外的细胞培养、动物实验所得到的实验结论在人身上一定表现其有效性和安全性。从这个意义上说，医学研究过程中的非临床部分包括药学、药效与毒理等，其出发点和归宿都在于服务于临床。任何药物和诊疗方法，其针对疾病的有效性和安全性评价，最终都必须经过在人体上所进行的真正的试验才能加以证实。
    医学的进步是以研究为基础的，中医药的研究最终在一定程度上有赖于以人类为对象的临床试验。为保证临床试验在科学基础上的可靠性，遵循生物医学研究的准则，旨在进行诊断、治疗和预防用途的临床研究时，保证其质量，在科学上和伦理道德上都要以完善的方式进行设计、实施、终止、稽查和报告。在这广阔的领域，临床试验将对促进中医药的发展发挥重要作用。  

chunan

第二节  药品临床试验的管理规范（GCP）  
    一、我国GCP基本框架组成
我国GCP由十三章六十二条款及两个附件组成，主要包括以下章节：
——总则
——临床试验前的准备与必要条件
——受试者的权益保障
——试验方案
——试验研究者的职责
——申办者的职责
——监视员
——记录与报告
——统计分析与数据处理
——试验用药品的管理
——临床试验的质量保证
——多中心试验
——附则：包括附录1“赫尔辛基宣言”；附录２“临床试验必需文件及其保存。”
  
    二、我国GCP主要涵盖内容
    （一）临床试验的基本原则
1、符合法规要求
    中医药的临床试验应具有完整的科学资料并按规定程序进行申报，经卫生行政部门药政管理机构批准，在指定的临床医院严格按照GCP管理规范进行。
2、科学性
    对临床试验的全过程，从设计、实施以及数据的收集和处理，资料总结，结论推导等都必须遵循严格的科学法则；对试验的每一阶段必须进行质量控制与质量保证，以确保所得数据的可靠、正确。
3、符合道德规范
    临床试验的最终目的是为了减少病人的痛苦，提高人群的健康水平。只有在符合病人利益时，医生才可进行人体的临床试验。因此遵循一般的伦理、道德规范，即赫尔辛基宣言所体现的基本原则，保护受试者的权益是不能忽视的原则。
   （二）受试者的权益保障（伦理）
    伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的两项主要措施。
    《规范》就伦理委员会的组织形式、工作方式、具体工作内容做了详细说明。确认伦理委员会工作目的是：从确保受试者权益，并为之提供公众保障的角度对临床试验进行监督。《规范》规定伦理委员会的工作性质是独立的，不受任何参与试验者的影响。试验方案须经伦理委员会同意并签发赞同的意见后，方能实施。试验期间所有试验方案的修改或发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告等。
《规范》针对受试者自身的权益保障措施主要有：在取得受试者知情同意的基础上方能进入临床试验研究。受试者有权知道包括试验目的、试验过程、期限与检查操作、预期受试者可能的受益和可能发生的风险与不便。受试者参加试验应是自愿的，并有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭受歧视和报复。受试者在受到非正常损害时，有获得适当治疗和补偿的权利等。
    （三）试验研究者的职责
试验研究者涉及临床试验的实施及评价过程。《规范》提出其主要职责有：
1、试验研究者资格及试验条件的确认。
2、负责向受试者说明有关试验的详细情况，并取得受试者的知情同意。
3、负责整个临床试验的实施：了解并熟悉试验方案和试验用药的管理使用；严格按照方案和GCP的要求进行临床试验；保障受试者的安全，恰当处理试验过程中的不良反应；准确、完整、合法、及时地提供试验数据及试验记录；对试验过程及结果进行统计分析与数据处理，提出总结报告。
    （四）申办者的职责
《规范》在申办者职责方面增加了较多内容，更多地强调申办者对临床试验的组织作用和监督机制。主要内容有：
1、发起、申请、组织、资助和监视临床试验
《规范》明确指出由申办者组织临床试验并监视试验过程，而不是单纯由试验研究者组织临床试验。其组织程序为：申办者在获得药政管理部门批准并征得伦理委员会同意后开始按试验方案和本规范原则组织临床试验。
    申办者对临床试验的监督机制表现为：研究者不遵从方案，药品临床试验管理规范和法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或持续不遵从则应中止研究者参加临床试验并向药政管理部门报告。
    2、由申办者提出建议进行临床试验的单位和研究者人选，认可其资格及条件。
    3、实行申办者任命的监视员制度
《规范》规定由申办者任命经过训练的人员作为监视员，监视临床试验或多中心试验的进行，以证实受试者的权益受到保障；监视试验中报告的数字准确、完整无误；监视试验遵循己批准的方案、药品临床试验管理规范和有关法规进行。
    4、建立由申办者负责的临床试验的质量控制与质量保证系统
《规范》强调了申办者对试验数据可靠性及试验质量保证的职责，并提出临床试验质量保证的内容。
    5、申办者应对试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供适当的治疗或经济补偿，也向研究者提供法律上与经济上的担保。
   （五）《规范》提出申办者与试验研究者的共同职责及相互关系
    试验研究者与申办者共同研究并签署临床试验方案，提交伦理委员会批准；共同研究和处理临床试验中所发生的严重不良事件，并及时向药政管理部门报告。《规范》规定了双方所需要保存的文件及时限，其中明确指出试验总结报告及试验原始资料由申办者保存，基地仅保存其复印件。
   （六）多中心试验的基本要求
   《规范》还就多中心试验的基本要求做了原则性的说明。

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第三节  临床研究计划
  
    一、制订临床研究计划的重要性
    临床研究计划是指记录临床研究背景、研究目的，描述试验设计、试验方法、试验组织、数据处理与统计分析方法、研究进度以及临床研究过程管理的书面文件。
    制订临床研究计划的意义是用尽量少的人力、物力与时间，获得尽量多的可靠的结论。由于临床研究的复杂性与特殊性，因此进行临床研究之前更应事先制定好一个严密的临床科研计划。周密、合理、科学、可行的临床研究计划是完成临床研究的有力保证，否则，由于研究目的不明确，科研设计有缺陷，研究进度安排不周等将会给研究工作带来难以弥补的损失，造成不应有的浪费或降低研究结果的价值，甚则得出错误的结论，或使整个研究归于失败。
  
二、临床研究计划的主要内容
    一般来说，临床研究计划包括研究背景、研究目的、研究对象、研究因素、分组方法、对照药的选择、用药方法、剂量及疗程、试验方法、观察指标、数据处理及管理、统计学设计、研究进度、经费计划以及质量控制等等。
    虽然根据临床研究目的，临床研究计划会有些不同，但基本上都包括以下几方面：
   （一）立题
    立题也就是立出具体的科研题目，要用最精练的文字对该项研究研究工作全貌作高度的概括。题目是研究者对某一问题在理论认识和实验手段方面都有较全面的认识，经充分蕴酿和实践准备，选定课题后才拟定的。思想鲜明、概括性强的题目应能直接或间接反应出研究对象、研究因素、试验效应这三个环节及它们的联系。如：            
《××复方
对 胃溃疡 临床疗效 的观察》
∶      
　 ∶ ∶ 　
研究因素
　
研究对象
处理效应
　

   
  （二）研究背景
    简明扼要地说明进行该临床研究的原因，临床研究任务的来源，临床研究实施单位。
   （三）研究目的
    研究目的，即临床研究需要解决的问题。确立明确的研究目的，是制订临床研究计划的前提，只有围绕研究目的制订临床研究计划，才能达到预期的研究结果。
   （四）临床科研设计的主要环节
    临床科研的主要环节是指施加因素、受试对象、试验效应，必须围绕这三个环节来进行临床科研设计。
    1、施加因素
    应具体描述施加因素的类别、水平、作用于受试者的方式、途径、时间，对于该因素可能受干扰产生的误差的控制方法等，如试验组研究对象接受施加因素时的合并用药问题等。
    2、受试对象
    临床科研设计中应明确规定确定受试对象的西医诊断标准、中医证候诊断标准、纳入标准、排除标准。
    西医诊断标准、中医证候诊断标准应选择国内外公认的标准，尽量采用客观指标，如实验室检查、X线等。
    经过诊断标准确定的受试对象不一定能完全适合研究目的及研究需要。因此还必需规定纳入研究的对象的其它条件，如性别、年龄、病型、病情、病程等。
    符合上述诊断标准、纳入标准的受试对象可能同时兼有其它病证或其它伴发状况，从而可能影响对试验效应的评价。因此还应同时规定受试对象的排除标准，以尽量减少对试验效应的干扰。
    严格规定确定受试对象的诊断标准、纳入标准、排除标准还有利于避免或减少临床研究中的不一致性及混杂因素的产生，从而提高对试验效应评价的可靠性与真实性。
    如进行新药研制，受试对象的有关标准必须同时符合“新药审批办法”及有关法规的要求。
    3、试验效应
    受试对象对于施加因素的反应，称为试验效应。试验效应只有通过相应的指标才能具体反映出来。
    确定观察指标可根据专业知识，参阅医学文献，针对研究目的来慎重选择，观察指标应尽量具备：
    有效性（关联性）、客观性、准确性、可靠性、灵敏性、特异性等条件。
    确定指标后，应规定指标检测、观察的手段和方法；应对指标测试或观察的可靠性、主观指标的客观化、指标观察时点、指标数据收集方法、记录方法及记录表格等进行具体规定。
   （五）遵循临床科研设计的四项原则
    随机、对照、盲法、重复是临床科研设计中须遵循的四项原则，这是研究者在临床科研设计中需要密切注意的四个关键因素。
    随机的意义在于被抽取的受试对象能较好地代表总体，并使两组具有相似的临床特征，即两组具有可比性。
    对照的意义在于鉴别施加因素与非施加因素的差异，确认施加因素作用受试对象所产生的真实效应，减少或消除试验误差，对照组间要具有均衡性，否则就失去对照的意义。
    盲法的意义在于避免由于研究者（包括数据处理人员）、受试者的主观因素影响对试验效应的测量与评价。如果不使用盲法，研究者就可能对试验组病人给予较大的关注，努力寻找试验组的效应；研究对象的依从性可能降低或对研究因素的
    重复是指要求有足够的样本含量以保证样本足以代表总体。
   （六）选择科研设计方案
    根据研究的性质和目的，在条件容许的情况下，选择最佳的临床科研设计方案，具体方法请参阅前述有关章节。
（七）确定统计学设计
    统计学设计是指运用数理统计学原理与方法，合理安排试验，设计随机抽样、随机分配方案，以保证样本代表性、可比性；根据资料性质选择合适的资料整理、统计分析方法等，从而以最少的试验次数（或受试对象例数）得出相对最优的结果和相对可靠的结论。具体方法可参阅前述章节及有关专著，不再赘述。
（八）预期结果
    预期结果系指根据立论依据，研究结束后可能出现的结果，及其对于假说的验证程度的估测。当然，预期结果在研究未完成时不可能肯定地下结论，只能是从理论上推测可能出现的结果，往往在研究过程中或研究结束时对原先的预期结果可能有某些纠正。
（九）研究进度安排
    研究进度系指进行研究的具体时间安排及所需完成的具体研究内容和阶段目标。研究进度安排应具体，不能太笼统，但也要留有余地，并在具体实施过程中根据实际情况进行适当的调整。
（十）经费概算
    进行每一项研究均应根据研究工作实际所需事先概算研究经费。经费概算应实事求是，不能虚报，但也应适当留有余地，还应尽量详尽具体地分列出各项费用。如科研业务费（包括动物、测试、论文复印、印刷、调研、成果鉴定、劳务费等）、实验材料费（包括试剂、药品、低值消耗品等）、仪器设备费、协作费、管理费等等。
（十一） 研究对象退出或中断试验的标准
    应在临床研究计划中详细说明在何种情况下，受试者可中断试验，及中断试验后资料的统计处理原则。
（十二）临床科研设计中伦理道德问题
    临床研究是以人作为观察对象，研究中应以研究对象的利益为最高准则，以期给研究对象带来尽量大的益处，而将对受试者可能的损害减少至最低限度。真正达到这个要求确实不容易。临床科研为了得到真实可靠的结论，往往要求采用严格的试验方法，遵循随机、对照、盲法、重复原则，但因为临床研究中的施加因素可能产生的效应常包含未知的成份，不可避免地有时会带来医疗道德问题。临床研究必须高度重视这种可能产生的情况。充分的非临床预试（如动物实验）及小样本的临床预试验以及对于临床试验的严密组织工作是减少临床研究对受试者损伤、保护受试者权益的必要措施。
（十三）临床研究中多中心合作问题
    由多个研究单位参加，而由一个单位总负责，按照相同的临床研究计划同时进行的临床研究称为多中心临床研究。对于发病率低的慢性病研究，由于一间医院病例的来源较少，完成研究所需时间过长或难于完成，而且一间医院得出的结论的偶然性较大，由多中心临床研究所得到的结论代表性较大，因此常常要在多间医院进行研究。
    多中心合作研究要有较好的组织协调措施，采用统一的诊断、疗效标准，严谨的临床研究计划，研究人员事先要对临床科研计划有充分的理解。
    多中心合作研究要对临床观察表格的填写有具体的规定，进行充分的说明。
    多中心合作研究要定期或不定期召开研究人员协调会，对研究中出现的问题进行协调、解决。
    多中心合作研究要对各单位的检测指标进行质量控制。在研究结果资料分析中要注意不同医院纳入研究对象的病情轻重差别，以及结果的一致性程度。
（十四）其它
    临床研究试验药品的保管和发放；临床研究实施过程中的检查和监督方法；临床研究资料的集中和保管等。已成立临床试验审查委员会的单位，临床研究计划必须经该委员会的认可、批准。
三、书写格式
（一）题目
（二）前言
（三）研究目的
（四）研究对象的确定
    包括受试者的诊断标准、中医辨证标准、纳入标准、排除标准等。
（五）研究方法
    临床科研设计方案、样本含量的计算、随机化方法、对照组的选择、盲法的实施、观测指标的确定（包括指标的量化、实验室指标的检测方法等）、观测时点等，若为药物临床试验，还应有疗效评定标准。
（六）多中心研究中的组织协调措施
（七）资料收集、整理方法
（八）质量控制
（九）统计分析方法
（十）研究进度
（十一）经费预算
（十二）预期结果
（十三）参考文献