循证列传（转）

一江春水

循证列传之希波克拉底
循证医学（Evidence-based Medicine，EBM）作为现代临床医学的“主体思想”已获得广泛认同和实践，被视为21世纪的医学圣经。英国著名医学杂志《柳叶刀》比之为医学实践中的“人类基因组计划”；美国《纽约时报》誉之为“八十个震荡世界的伟大思想之一”；《华盛顿邮报》称之为“医学史上又一最杰出成就，将会彻底改变21 世纪医学模式”。近几十年来，EBM浪潮席卷全球，巨大的影响已经远远超出临床医学，在医学教育、医学科研、卫生管理、医疗卫生政策和医学信息研究等领域都起着主导作用。
这一伟大思想作为正式概念是1992年由加拿大McMaster University的David L.Sackett教授为首的一批临床流行病学家正式提出的。然而，正如其他一切伟大的思想和发明，我们可以从悠久的历史长河中找到它的源头。
循证医学简言之，是为了回答这一问题：我们施之于患者的诊疗措施究竟是基于什么可靠的理由？其证据何在？提出这一问题是医学发展的必然，它体现了医学的科学属性的严厉性。恰如欧几里得几何学，公理之外，皆须证明。“勾三股四弦五”成就不了几何学，对“斜边平方等于直角边平方之和”的证明，才是几何学的精髓。循证医学正是要努力接近几何学的严谨境界。
从证据的原始意义看，人类一切诊疗行为本都是基于“证据”的。原始人对外伤、骨折的处理必是基于既往“有效的”经验；《本草纲目》里海量荒谬的偏方也可能多有原始的“有效”个案记录；中医们言必称之的经典何尝不也是一种证据？问题只在于证据的可靠性。为了得到可靠的证据，人类医学经历了数千年的艰难探索。
希波克拉底（Hippocrates，约公元前460年至约前370年），他生活在古希腊伯里克利时代，和传说中的扁鹊差不多时代。是整个古代医学史上三位巨人之首（另两位是盖伦和阿维森纳），后世尊称为“医学之父”。在他的家乡希腊科斯岛上建有希波克拉底博物馆；在月球上有一殒石坑名为希氏坑。这样尊崇的医学史地位是基于什么样的医学贡献呢？
希氏学派的“体液学说”是医学史上有代表意义的病理生理学说，统治医界近两千年。这一学说认为疾病乃体内四种体液（血液、黑胆汁、黄胆汁及黏液）失调的结果。在今天看来，这是完全错误的理论。希氏的癫痫病因论，否认其为天遣或超自然力量所致，认为主因乃环境因素、饮食及起居习惯。也仅仅是脱离了巫术和哲学思辨而已，并非是正确的认识。与中医经典完全不同，希氏医学理论至今仍然适用的几乎没有，如果不是个人的兴趣，任何一位现代医生都不必翻阅《希波克拉底文集》。诚然，以其名命名的术语如希氏面容（病危脸容）、希氏指（杵状指）、希氏振荡（液气胸患者的水震荡音）、希氏长凳（辅助固定骨骼的长椅）、希氏盖状绷带等尚沿用至今，这些也并非是什么伟大的贡献。
然而，希波克拉底的伟大贡献决不仅仅是他不朽的医学誓言和一些医学箴言。
《希波克拉底文集》七十篇，研究者怀疑非尽出希氏之手，但，贯彻其始终的重要原则是一致的，这就是把临床观察置于首位。这种观察是系统的全方位的，力求无遗漏的真确，不仅于患者的症状和体征观察入微，也详细考察了与疾病相关的营养、气候、水土、家族史和流行方式，几乎与现代诊断学的程序完全一致。
在《流行病论》里记载了一种热病：“这种热病的患者通常有口腔溃疡、疼痛，生殖器排出物过多，器官内外疼痛且出现肿块，鼠蹊部有肿胀感等症状。双眼水肿、发炎、流泪，眼病呈慢性过程并且有疼痛感。起于眼睑，弥漫到眼的内外，导致很多患者的视力受损。还有出现在其他部位的疮疡，特别多见于生殖器。”这种忠实的记录使我们在两千年之后仍然能对这一病案进行严肃的诊断和鉴别诊断的讨论，比如，它很可能是“白塞氏病”。与之形成鲜明对比的是扁鹊、华佗们流传下来的全部“医案”（如扁鹊见蔡桓公、华佗治督邮等病例），不过是“传说”加文人的想象而已，没有一例可以放在今天进行严肃的病案讨论。可以断言，那些“神迹”均不是真实的临床观察记录，失传的不仅是华佗的医术，他治过的病似乎也失传了。
在《气候水土论》里，我们可以看到希氏把视角放大到环境、气候、水土、流行病的精微观察，并且对不同地区进行了对比研究。“与C城相反的是，B城位于夏季白**向北的方位。它能避开较湿热的南风，所以这里的水质相对C城来说比较凉且硬。此地的居民肌肉发达，但身形消瘦。这样看来，他们消化器官的下端容易发生便秘、硬结，上端则比较宽松。并且头部硬而健康，但是，大多有内伤的倾向......这个地区常见的地方病为胸膜炎及其他急性疾病......眼炎这种疾病也困扰着这些居民，这种炎症带来的疼痛生硬而强烈，并且会迅速恶化，导致眼破裂的严重后果。鼻病是30岁之前的居民容易在夏季患上的病，这种病例不多，但通常病情都比较严重。我调查出的其他情况还有：B城的居民性情比较彪悍；他们比其他地方的人寿命更长；若是生了痔疮，既不会化脓，也不会恶化；该地的妇女们，则由于常年饮用硬而冷的水质，身体难以吸收更柔软的水分营养，所以多患有不育症；她们的月经紊乱，表现在量少并且经期异常；孕妇很少流产，但难产的现象则很多；产后奶水比较少，因此不容易抚养婴儿；这些妇女也容易患有产后痨病，这种疾病比较剧烈，严重时甚至会导致内脏肿胀或破裂。儿童易患睾丸水肿，随着年龄的增长，这些水肿会逐渐自然消退。B城的居民们，青春期通常来的比较早”。
这种对特定对象群体进行观察，以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和对比分析的研究方法叫观察性研究。希波克拉底是第一个把观察性研究引入医学的人，尽管这种研究只能被动观察和如实记录，观察时各种主观客观因素的干扰难以控制，希氏也不会想到通过合理分组、设置对照等手段以减少干扰，更不会懂得现况研究、疾病监测、病例对照研究和队列研究等区别。但，基于观察而不是“想象”的研究成为医学的根本，在希波克拉底之后不绝如缕的继承了下来，并不断发扬光大，成为现代医学的根基。
希氏文集的主体就是由这种观察实录构成的，他不轻易进行理论假设。在第一章《古代医学论》里，希氏强调了这一主张：“往往一些试图论述医学的人们，经常把冷、热、干、湿或其他自己想象的东西假设成自己的论述基础，很显然，这是错误的。因为他们不仅简化了疾病和死亡的因果原理，而且还以个性代表共性，将自己从个体病例中假设得出的结论施于普遍病例的诊断中”这一段话直到现在仍然熠熠生辉，含有循证思想的精髓，简直就是针对中医而言的！希氏的不假设，是因为无法用科学的方法来判定假设正确与否。与之相反，中医是大胆假设：阴阳、营卫、六淫，乃至经络穴位等等，凭空结撰，毫无实据，只是单纯的假设，反过来以这种未经证实的假设来悍然指导临床实践。这与希氏的以临床事实观察来指导实践是根本背道而驰的，中西医，从源头就分道扬镳了。
希波克拉底死后，医学的发展甚缓。其原因可能有如美国医史学家加里森（Fielding Garrison）所说，“临床之事不再被纪录”。盖伦医学统治了漫长的中世纪，如中医一样，“西医”也染上了“捧经恶习”，经典和权威成了医学先验的“证据”。直到文艺复兴，希波克拉底的思想才恢复光芒。以维萨里为标志，与古老的希波克拉底思想一脉相承，医学从“经书”回归了“事实”。维萨里的伟大贡献与希波克拉底一样，也并不是他的划时代著作《人体的构造》，而是，他宣判了盲目信奉古老学说的死刑，使医学研究回到基于事实的观察上来。
中医三千年的历史中，也并非没有基于事实的临床观察。如郭洪《肘后方》中关于沙虱病(恙虫病)、马热颡、猘犬啮人、癞病、天痘、骨蒸尸注（结核）等传染病的描述，真实可靠，突破《内经》《伤寒》的病因和辨证体系，实为难得。可惜的是，这种注重临床事实观察的实证精神如同王清任的《医林改错》一样只是零星的火花，不成气候。中医至金元四家，极端主张以《内经》为宗，认为“不独诸病的源理，可以内经之说解释，即诸病的证候治疗，都可以内经的混沌词句，体察应用。所以诊病不必定病名，只需辨其阴阳虚实寒热，就能开方用药。医道至此，可谓万劫不复。”（陈方之《旧医学之回顾》）此后的中医每况愈下，至李时珍的《本草纲目》，抄书八百余家，毫无临床验证，居然成了旷世经典，实为荒诞。
正因为有严格真实的观察，希波克拉底在治疗上偏于“简单被动”，这实际上是一种极度慎重的态度。希波克拉底最早观察到疾病的自愈现象，观察到疾病演变过程的转剧、复发、消散、危象、发作、峰、康复等阶段，尤其是“危象”，往往是预后的转折点，治疗的目的只要顺应疾病的自然过程就可以。在对大多数疾病的病因一无所知的时代，这种老实、审慎的态度极为难得。中医可不是这样，在经典里，几乎对每一种病都有“效验如神”的药方。
对药物的迷信，几乎是人类的本性，东西方并无二致。临床医学之父威廉.奥斯勒有名言“对服药的渴求可能是人类区别于动物的最大特征”，所有的传统医学都迎合了这一人性，无限夸大了药物的作用。威廉.奥斯勒已经有所觉醒，他更乐意在教科书中写道“目前没有治疗方法”或“药物治疗的作用有限”。到了循证医学时代，对治疗有效性的怀疑论更被发挥到了极致，它严厉的质疑一切未经严格临床试验检验的治疗的可靠性。
循证医学一言以蔽之，它只认“事实”，经过严格检验的“事实”。而这正是希波克拉底医学思想的精髓，我们可以把循证医学的源头追溯到这里。

一江春水

循证列传之阿维森纳
希波克拉底将观察性研究引入医学，但是，任何医学本都源自观察，不同之处在于希氏的观察不仅忠实而完备，更重要的是面对因观察而得到的大量“事实”，希氏不或不轻易“假设”，因而，相比于其他传统医学，他的理论体系里的错误可以说是最少的。与之相比，中医则无限滥用类比联想，对“观察”材料做了无数轻率的“假设”。比如《本草纲目》里说孕妇吃了兔肉生的儿子会得“兔唇”，这个著名的理论很有可能最初确实有一个实例：某孕妇生出兔唇儿子，一回想，孕期吃过兔子肉，稍一联想，“假设”就产生了，再一传十十传百，“理论”就产生了。李时珍对此类“理论”无比相信，丝毫不会，也无能力想到可以进行观察性研究（比如病例对照研究）证实之。其他如吃蟹“令子横生”，吃生姜“令儿盈指”，吃鳖“令子项短”，吃雀肉“令子心淫情乱，不畏羞耻”，吃泥鳅和黄鳝导致“滑胎”等等，均是轻易假设，取象比类必然会导致的荒谬结果。
但是，观察性研究有其先天的局限性，观察者只能被动的观察，忠实的记录，他无法排除无处不在的各种干扰因素。设立对照，是减少这种干扰的重要方法，就是俗语所说“不怕不识货，就怕货比货”的道理，把这一重要思想引入医学研究的第一人是阿维森纳。
阿维森纳（Avicenna 980年－1037年），亦称伊本·西纳（Ibn Sina），阿拉伯全名为“阿布·阿里·侯赛因·本·阿卜杜拉·本·哈桑·本·阿里·本·西纳”，这个名字的长度比起慈禧太后们的谥号还是差得很远。他是中世纪百科全书式的天才和巨人，据说18岁就掌握了所有门类学科的奥秘，20岁就出版了一本百科全书，在哲学、数学、天文、音乐、医学、文学等领域均可称“家”。但阿维森纳最伟大的成就还是医学，他是伊斯兰的“医学王子”，是和希波克拉底、盖伦比肩的古典医学三巨匠之一。巨著《医典》，集希氏和盖伦医学之大成，直到17世纪的数世纪中，一直被西方国家列为主要的医学教科书。
与《黄帝内经》的指天画地、海纳百川、吞吐宇宙相比，《医典》要不博大精深得多，它就是一本纯粹的医学教科书。自然，与《黄帝内经》不同，而与希氏盖伦医学相似之处还在于，它的医学理论到今天绝大部分被认为是错误的。但是，阿维森纳做了一个试验，这一试验所包含的思想将比《医典》更足以流传千古。
阿维森纳为了证明不良环境对生命状态的影响，做了如下试验：把两只体质相同，喂养方式也相同的小羊，放在两个完全不同的环境里圈养，一个生活的平静安逸，另一只却邻狼笼而居。结果：不久，与狼为邻的小羊逐渐消瘦而死去。
这一试验有力“证明”了不良环境（可以导致恐惧、焦虑、不安等心理状态的环境）对生命状态的影响有时可以是致命的。这一证明之所以是“有力”的，是因为它设立了对照，并强调了受试对象间的可比性：除了环境不同，体质和喂养等条件均同质可比，因此，最后的结果是环境因素导致的这一结论就令人无比信服。
我们感到遗憾的是，对照这一极其重要的方法并没有在阿维森纳之后得到推而广之，人们只满足于这一方法得出的结论，买椟而还珠，此之谓也。
在阿维森纳之后三十年左右，在中国宋代的《本草图经》（1061年）里出现了一个类似的“对照试验”：“相传尝试上党人参者，当使二人同走，一人与人参含之，一人不与，度走三五里许，其不含人参者必大喘，含者气息自如”。这一试验设计的很不严密，且是“相传”，未必实施过。与阿维森纳的试验一样，尽管都是孤例，其所包含的通过对照来寻找病因和证明药物疗效的伟大思想是不会永远被蒙蔽于历史的厚尘里的。

一江春水

循证列传之詹姆斯·林德
海洋正如天空，浩瀚无垠的神秘对人类有着无穷的诱惑。早在新石器晚期，已有可考证的航海记录。大约一直到十五世纪，航海基本限于沿海岸航行，船员生活状态与沿海居民大致相似，因此，航海并未带来特别的医学问题。
十五世纪后，资本主义兴起，海外贸易、殖民战争、探险考察等活动日益频繁，与之相伴，航海技术也迎来了大发展，远洋轮船取代传统木船，使得远洋航行成为可能。数月漂泊在无涯无际的大洋深处，卫生、营养、供水、疲劳等带来的医学问题让航海者付出了惨重的代价。海洋、地平线、巨轮，怀乡诗篇里罗曼蒂克的符号，船员眼中却成为“漂流的地狱”。
1519年，葡萄牙航海家麦哲伦的远洋船队从南美洲东岸出发，在太平洋上漂泊三个月，船员中出现了可怕的怪病，有的牙床破裂，有的流鼻血，有的浑身无力，到达目的地时，200多人只活下35人，对病因则完全摸不着头脑。（不由自主的会有这样的奇想：设若当时的船上有中医在，他们会不会信心满满的辨证出诊断来呢？）
1577年，在马尾藻海海面上发现一艘漂流的西班牙大帆船，所有的船员都死于怪病。
这一怪病叫坏血病，被称作“水手的恐惧”和“海上凶神”，其实是一种古老的疾病，希波克拉底的著作里有过记载，在大航海时代才成为可怖的夺命瘟神。坏血病初起时表现为脸色苍白浮肿、软弱无力，然后出现慢性疼痛、皮肤淤斑、鼻衄、内出血、牙齿松软出血甚至脱落，身体逐渐溃疡腐烂，咳嗽、胸痛、呼吸困难，大出血和严重的腹泻使得患者身体极度虚弱，最后在痛苦中死去。自希波克拉底来两千年里，医生对这一怪病的原因有诸多猜测：当时的医学权威布尔哈夫认为坏血病患者的血液稀薄且呈酸性是原因；他的门徒不及乃师，归因于罪恶和魔鬼；更多的医生认为是一种“传染性毒素”，这一观点直到19世纪仍大有市场；俄国医生甚至认为坏血病是由虱子传播的传染病。记载于经典里的疗法虽不少，但并没有真正有效的疗法。病人于绝望之际会本能的寄希望于巫术，许多船员坚信，所有医疗方法都无法治愈坏血病，相反，将自己埋入土中，把土堆至颈部则可治疗坏血病。
世界第一海军强国英国，受创于坏血病也最惨重。在整个16世纪，英国海军舰员的阵亡率与病死率之比高达1:50。17世纪，每年死于坏血病者高达5000人。18世纪，有一支远征舰队4/5的舰员死于坏血病。英国人意识到“要控制海洋，首先取决于征服航海疾病”。
与病因相比，尽快找到有效的治疗方法是更迫切的事。经典无济于事，一些零星的记录里却有可供启发的蛛丝马迹。
1536年法国探险家Jacques Cartier的探险队中24人死于坏血病，其它多人也垂垂待毙。当地印第安人救了他们：教他们饮用一种arbor vitae树叶泡的茶，治好了病危者。这种树叶含有什么物质？
1617年，一位叫约翰·伍德尔的外科医生在他的《外科医生的伙伴》（The Surgeon’s Mate）中，向英国东印度公司推荐能够预防和治疗坏血病的柠檬汁。他的记载多是逸闻趣事，并不足为实据。
1734年，开往格陵兰的海船上，一个船员得了严重的坏血病，被他的同伴抛弃在荒岛上，待苏醒后，他不得不用野草充饥，几天后他的坏血病竟奇迹般的好了。这种野草含有arbor vitae树叶里一样的神奇物质吗？
同在1734年，荷兰作家Johann Bachstrom大胆宣称：“坏血病是纯粹由于完全禁食新鲜的蔬菜和食品，这是单独的主要病因。”作家拍脑袋的断言可靠吗？
还是1734年，奥地利医生克拉默发现，军中流行坏血病时患病的全是士兵，而军官们则没有。他注意到军官可以吃到水果和蔬菜，而士兵则只能吃面包和豆子。于是，他写了一份报告，提出水果和蔬菜可以预防坏血病。这仍然仅仅是一种猜测。实际上，当局也没人理会他。坏血病依然肆虐于远洋航船、长期困战的战场、监狱、劳工营和修道院中。
历史总在答案呼之欲出的关键时刻把英雄推到舞台上，而英雄总会抓住机会。
詹姆斯·林德（James Lind，1716年 - 1794年6月13日），是英国皇家海军的一名普通医生，寻找坏血病的有效治疗正是他分内的职责。同时代许多博学的医生热衷于用经典的权威理论来解释坏血病，对他们来讲，只要纸上论兵论的圆，那么，治疗仅是一种对权威的维护或出于兴趣的活动。和非典时期的中医大师们一样，翻经典，拍脑袋，然后自信的列出一长串偏方来。但林德不仅博学，更富有怀疑精神，他从实践观察出发，质疑大量悠久疗法的功效。他在《论坏血病》的序言里写了如下一段：“这对我而言是值得严格调查的课题：我有机会与几位治疗过该疾病的作者磋商，其中我看出有一些错误，有的非常危险且有致命性的后果并已在实践中发生。对我来说，鉴于它们已经产生的明显的致命后果，显然有必要对这些错误加以纠正。但正如消除由时间、习俗和权威所确认的事实或转变观念一样，这不是一件容易的事；因此，为了这个目的，需要展示到目前为止已发表的有关坏血病的详细和公正的观点；并且按年代顺序，查出错误的来源。因此，在这个课题能确定一种清晰而正确的见解之前，必须清除大量的错误思想。”
1747年，林德在一个偶然的机会发现了克拉默的报告，他可能认可克拉默的建议，但他没有轻易下结论。关键是“证明”,传闻也好，作家豪言也好，土著偏方也好，克拉默的建议也好，必须证明是可靠的，然后才可能推广。
就在1747年，詹姆斯·林德获得随船出海的机会，在船上，他做了一个著名的试验，这一试验使他永垂史册。这次航行无例外的又出现了很多坏血病人，林德选了12个严重的病例，将之分为6组，大家都吃完全相同的食物：麦片粥、羊肉汤、布丁、饼干、大麦、葡萄干、米饭、甜面包和酒，以此为基础，不同的组别增加不同的食物：罗望子果与酒石酸酸化的大蒜、芥菜、凤仙花、树胶脂和大麦汁的混合物（这可能是传说中有效的药方）、两个橘子和一个柠檬、一夸脱苹果酒、矾（混合酒精和水德硫酸盐）、酸醋、海水等。6天之后，吃橘子和柠檬的两人一人恢复工作能力，另一人强壮到可以做护工，其他人则病情依然。这说明，橘子和柠檬有可能治好坏血病。
这是人类医学第一个真正对照设计的临床试验，林德似乎不是受了阿维森纳或《本草图经》的启发，我们不必纠结于此。
此后Lind继续研究，写出了《论坏血病》和《保护海员健康的最有效的方法》等论文来大力推广他的饮食疗法。英国著名探险家库克船长采用了林德的措施，在1768年到1780年间三次远航太平洋中，他的船员无一人丧生于坏血病。
1794年7月13日，林德逝世。第二年，在英王御医GilbertBlane的大力推动下，英国海军部终于全盘接受林德建议，通令每个海军官兵每天都必须饮用3/4盎斯柠檬汁。效果立竿见影，1796年英国海军中坏血病病例大幅降低，海军战力因之倍增，1797年击败西班牙舰队，从此缔造了大英日不落帝国，英国海军也因此被称为“柠檬人”。英国商业部不信邪，依然自行其是，坏血病在英国商船上也就依然猖獗。直到70年后的1865年，英商业部才规定商船上的海员也必须每天服用柠檬汁。
吃水不忘挖井人，林德被追认为“英国海军卫生学之父”。　
故事并没有完，以下是林德试验的自然延续。
柠檬，还有此后陆续知道的莱姆、橘、德国酸菜、白菜、麦芽等，为什么能治疗坏血病？显然，它们含有一种共同的物质，这是什么呢？
1912年，波兰裔美国科学家卡西米尔·冯克综合前人研究，发表了维生素理论，认为自然食物中有四种物质的缺乏可以导致夜盲症、脚气病、坏血病和佝偻病，这些物质被冯克称为 “维持生命的胺素（Vitamine）”，分别被命名为维生素A、维生素B、维生素C和维生素D。
1920-1930年代，有机化学家群起研究维生素。1928年匈牙利生化学家Albert Szent-Gyorgyi成功地从牛的副肾腺中分离出1克纯维生素C，并确定其分子式是C6H8O6，他因此获得1932年的诺贝尔医学奖。柠檬、莱姆、橘、德国酸菜、白菜、麦芽，还有印第安人的树叶里，正是含有高量的维生素C。
1934年，英国化学家沃尔特·诺曼·哈沃斯（Walter Norman Haworth）确定了维生素C的化学结构，并用不同的方法人工合成出维生素C，而获得1937年的诺贝尔化学奖。
1933年，瑞士化学家Tadeus Reichstein发明了维生素C的工业生产法。这个方法的专利权在1934年被罗氏公司购得，从此维生素C得以大量生产。今天，维生素C是医院最便宜的药物之一，坏血病因此退出历史舞台。
1959年，美国生化学家J. J. Burns发现人类和灵长类动物之所以会得坏血病，是因为肝中缺乏一种酶L-gulonolactoneoxidase，它是将葡萄糖转化为维生素C的四种必要酶之一。因此人必须从食物中摄取维生素C。而其它的动物都能自身合成维生素C，哺乳动物是在肝中，两栖动物及鱼类则在肾脏中。至此，坏血病更深的病因也彻底搞清楚了。
从人类和坏血病斗争的历史我们可以看到这样的脉络：对疾病的原始观察记录，通过对照研究找出有效的治疗方法，再找出有效成分，合成化学药物，确定病因和发病机制。这一过程中，无数患者付出了生命，无数医生、科学家付出了智慧和心血，我们无法对他们进行功劳排位。但詹姆斯·林德的对照试验不仅对坏血病，更成为未来循证医学的根本原则，丰功伟绩，不限于坏血病者。

一江春水

循证列传之伊科曼
中医说是博大精深，其实单纯得幸福。两千年来，既不研究人体，也不作实验，自从把六淫七情固定为病因之后，则对一切疾病的真正病因也不再费心，在风、寒、暑、湿、燥、火的泥坑里打滚到今天还懒得起来。相比起来，西医要辛苦得多，为了确定一个疾病的病因，往往需要无数人几十年，甚至几百上千年费尽周折才能做到。脚气病是一个例子。
脚气病不是俗语“香港脚”的那个“脚气”，它广泛累及神经、消化和心血管系统，表现为软弱无力、多发性神经炎、食欲不振、水肿、大便秘结等，严重时心力衰竭，即脚气性心脏病，导致死亡。这一病主要见于东方国家，在古代死亡率非常高。
自然，中医很早就描述了脚气病。在《本草纲目》里，李时珍把脚气病分为两大类：风寒湿气和湿热流注。这里包含了对脚气病病因的认识，孙思邈则认为是“风毒之气”所致，二者并无高下之别，都是拍脑袋的产物。总之对中医来说，无论出现什么病，他们基本是打定主意只在“风、寒、暑、湿、燥、火”里找答案的。至于治疗，中医的方法就太多了。《千金翼方》里有几十个方子，《本草纲目》里有近两百个药物可以治疗脚气病。这些药方里包括人中白、乌牛尿热饮等著名偏方。据方舟子揭露，现代中医很无耻，他们从《千金翼方》里选出一方，并加以篡改，以表示孙思邈早就找到了治疗脚气病的方法。 孙思邈原文是“治脚气常作：榖白皮粥，防之法即不发方。榖白皮五升（切勿取斑者，有毒），右一味，以水一斗，煮取七升，去滓，煮米粥常食之。”这里的“榖”指楮树，“榖白皮”就是楮树皮。现代中医基于现代医学的正确认识，把“榖”篡改为“穀（繁写的‘谷’）”。甚至有中医粉赤裸裸的把“榖白皮”直接改为“米皮糠”。中医粉还辩解有“斑者”是指霉变，其实在《本草纲目》“楮”的集解里解释了楮树皮有两种，“一种皮有斑花纹，谓之斑榖；一种皮白无花，枝叶大相类”。米皮糠“有斑”，古人拿放大镜看吗？“榖白皮粥”显然是用煮楮树皮的水来煮的粥，《本草纲目》里也有类似的记录：“用榖楮叶八两，以水一斗，煮取六升，去滓，纳米煮粥，常食勿绝。”说得很明白了。中医粉丝更无耻还在于，他们编了一个“严太守”的故事，说孙思邈通过研究发现严太守吃精米患了脚气病，给吃糙米就好了。方舟子指出这纯粹是根据现代认识编造的，于史无据。我也检索了一番，确实找不到出处，有中医粉能找到的话，让我们也骄傲一回吧。总之，看不出中医对脚气病有治疗困难，不仅不困难，简直是小菜一碟。
西医到了十九世纪早已抛弃“风、寒、暑、湿、燥、火”之类的模糊病因说，尤其微生物学经过巴斯德、科赫等科学巨匠的推动，“细菌致病说”大有一统天下之势。
第一个深入研究脚气病的西医是日本军医高木兼宽。他生活在明治时代，日本开始废除汉医，引进兰医。高木从兰医开始学习，1875年成为日本海军派出的第一名医学生，前往英国托马斯病院医学校（著名的南丁格尔所开创的护士养成学校亦设在其中）留学五年，1880年学成归来后，高木兼宽被任命为海军病院院长，开始脚气病的深入研究。脚气病被认为是日本特有的一种风土病，自江户时代起，出现了大量以“脚气”为名的医学专著。由于明治政府致力于发展海军，在海员中出现大量脚气病，实际证明了传统医学记载的大量方法并无真实疗效。
受过流行病学训练的高木兼宽从1875年“筑波”舰的航海记录开始流行病学调查。该舰赴海外训练160日航程间有大量脚气病出现，高木发现，停靠美国期间无人患病，同样的现象还见于该舰1877年去澳洲的航海记录中。高木再调查官兵泊港时的生活情况，兵士们反映“唯有面包令人甚不习惯”。高木立刻意识到，泊港间的无病可能与洋食有关。进一步的调查显示，海军脚气患者基本上都是一般兵士，极少有军官，而官兵饮食结构有明显差异。其时，兵士们菜金菲薄，还要拼命节省以资家用，因此营养不良很常见，军官伙食费则是普通兵士的数倍。食谱营养分析表明，海军脚气病多发时食物中的蛋白质与碳水化合物比例为1：28，远低于正常的1：15，高木因此确信，脚气的真正病因乃是由于食物中的蛋白质过少，碳水化合物过多。
高木兼宽深信只要增加兵士的蛋白摄入量、仿照西方兵食以面包代替米饭就能解决脚气的问题。但是，推行这一改革面临两大障碍：饮食习惯根深蒂固，军费开支严重不足，况且不过是高木一己之见，谁也不敢担保真能解决问题。
明治十五年（1882），朝鲜发生京城事变，日本派出海军主力舰“金刚”（2248吨）为首的联合舰队，与清政府丁汝昌所率“定远”、“镇远”（均为7335吨）等舰对峙海上。时隔不久，严重的脚气病使大量的兵士丧失战斗力，只能横卧船上。脚气病Beriberi源于僧伽罗语系，意思是“不能不能”，日本海军军官们此刻深刻体会到了这一含义。如英国海军面临坏血病时一样，日本海军也意识到“不解决脚气病问题，日本海军就没有存在的意义”。
在这样的背景下，高木仍然经过了艰苦的努力，在内务卿伊藤博文的支持下，才终于在明治十七年（1884），按设计好的食谱，以远航训练的“筑波”舰为样本进行了试验。这一试验关乎高木的名声甚至性命。与“筑波”航线相同的“龙骧”在此前的航行中出现脚气病169名、死亡23人，在太平洋广阔的海域上，患者的尸体被不断地抛向蓝色的大海。“筑波”舰抵达终点夏威夷后，统计共有15名脚气患者，其中有8名因习惯问题无法按规定食用肉类；4名未饮用炼乳，没有死亡病例。高木获得巨大的成功，随之以无数的荣誉。为了纪念他的伟绩，英国南极地名委员会于1959年将南极大陆南纬65度32分、西经64度14分的海角名为“Takaki Promontory（高木岬）”。
然而，高木的成功可以说是一种十分巧合的成功，仅仅具有经验的意义。并且，他的理论解释也是错误的，脚气病并不是由于缺乏蛋白质所致。高木此后一生均沉湎于这一成功，到处演讲复述，未能更进一步，距诺贝尔奖仅半步之遥，诚为可惜。
伊科曼（Christian Eijkman1858.8.11—1930.11.5）荷兰军医，曾跟科赫（Robert Koch，1843-1910）学习微生物学。科赫这个名字在人类整个的医学史上足以排进前三位，他是第一个发现特定传染病是由特定病原细菌造成的人，1876年分离出炭疽杆菌，1880年分离出伤寒杆菌，1881年发现霍乱弧菌，1882年分离出结核杆菌。他的学生甚至对手纷纷效仿，将白喉、肺炎、淋病、波状热、脑膜炎、麻风、破伤风、梅毒、百日咳等等流传几千年的传染病的病原体一股脑儿分离了出来，这是微生物学最癫狂的时代，带给人类的恩惠几乎无人能比。直到2003年，科学家确定冠状病毒是SARS的病原体，依靠的仍然是“科赫原则”：“它必须在所有病人身上发现病原体；必须从病人身上分离并培养出病原体；把培养出病原体接种给动物，动物应该出现与病人相同的症状；从出现症状的动物身上能分离培养出同一种病原体。”
在这样的医学背景下，可想而知，当伊科曼1886年10月随一个三名医生组成的科研小组前往爪哇调查脚气病原因时，他们就是奔着细菌去的。
当时科学界对脚气病病因的主流猜测有两种：微生物和化学毒物。经过八个月的研究，这一研究小组自认为已经大功告成，带着研究成果回到荷兰发表论文去了。只留下最年轻的医生伊科曼，也许做些收尾工作。但是，他们的研究并不成功，致命处在于，没有分离出脚气病细菌，更谈不上制造脚气病动物模型，这不符合“科赫原则”。
为了弥补这一缺陷，伊科曼继续实验，将细菌培养物和从患病动物身上抽取的血液注射给健康动物，结果很失望，试验动物们无一例感染。重复几次都是类似结果。
那么，是不是因为这种感染在兔子和狗身上的潜伏期太长呢，换做鸡如何？给鸡注射“菌液”观察，发现，没有接受注射的小鸡也会出现类似脚气病的多发性神经炎。为什么？是鸡之间发生了传染吗？把鸡进行隔离后实验结果丝毫未变，鸡们还是全部病倒。伊科曼猜测，可能整个实验室都都已被污染，于是新辟一块场地，并作消毒处理。这时，奇怪的事发生了，无论新旧实验室，病鸡一夜之间全部好转。思路和线索一齐中断，实验陷入僵局。
事情的转机来自一位吝啬的厨师。本来，实验室的助手是从实验室隔壁的军医院讨来剩饭喂养小鸡的，来了一个吝啬的新厨师后，“他认为，不该把军方的米饭喂给民用的鸡”（伊科曼诺贝尔奖获奖感言）。于是助手仍只有用饲料喂鸡。吃饲料的鸡病一下子就好了。
伊科曼注意到这一细节，新的思路显现：“糙米”和“精米”的区别导致了脚气病。米皮中可能含有某种物质，吃了它小鸡就健康，没有它小鸡就得病。它是什么？我们会脱口而出，维生素！
但是，且慢，维生素的理论要到二十余年后1912年，才由波兰裔美国科学家卡西米尔·冯克提出。科赫门生伊科曼此时一心想到的只有细菌：致病菌存在于精米中，而米皮中含有抑菌的因子，他把这种因子取名为“脚气病病菌解毒剂”。为了证明精米是传染源，而糙米含有抑菌因子，伊科曼用上了林德使用过的对照试验：用精米喂鸡，健康的鸡很快出现多发性神经炎症状；用糙米喂，病鸡很快恢复健康。伊科曼的试验并没有得到医学界认同，因为鸡的多发性神经炎不一定就是人类的脚气病。就是说，动物试验不等于人体试验。确实，我们今天深刻认识到这一点，离体实验和动物试验都不能完全等同于人体试验，新药上市必须经过四期临床试验。但是，动物试验是首先必须的过程，不能直接就上人体试验。中医粉们总爱说，西医是拿小白鼠做试验，中医是直接人体试验，仿佛中医高明些似的，这种无知不值一哂。
伊科曼开始调查监狱里的犯人。有一个吃白米的监狱多达5.8％的犯人得了脚气病。他说服监狱长改给犯人吃糙米，结果所有病人都康复了，这证明了糙米能治疗脚气病。要证明脚气病是白米所致，需要拿人做分组对照实验。伊科曼不是**，他只有采用流行病学的现况调查，结果显示：爪哇及其附近岛屿所有监狱里，吃大米的监狱脚气病发病率2.6％，吃混合米的发病率为0.2％，吃糙米的发病率则仅万分之一。统计学的差异非常显著。
精米是脚气病的原因，那么，细菌存在于精米中吗？正当伊科曼鼓足干劲要缉拿脚气病元凶时，他第二次患上了疟疾，不得不回荷兰休养。
他再没有回来。一个叫格林斯（Gerrit Grijns）的医生接替伊科曼来到了爪哇岛实验室。格林斯不断与伊科曼书信往来，交流看法。他大胆假设，也许根本就不存在致病菌和抑菌因子，而可能有一种存在于糙米的健康必需品。
伊科曼逐渐认同格林斯的想法，两人共同发表一篇论文，认为精米中缺少一种对健康来讲不可或缺的物质，缺乏此物质导致脚气病。
既然伊科曼锁定了米糠，剩下来的似乎就是生物化学家的事了。事实上，卡西米尔·冯克（Kazimierz Funk，1884.2.23-1967.1.19）在阅读了伊科曼的文献后，决定将糙米中的这一成分分离出来。1911年，他分离出这一物质，因为它含有氨基，所以被他命名为vitamine，是拉丁文的生命（Vita）和氨（-amine）缩写而创造的词，后来发现维生素家族中很多并不含有氨基，所以改为Vitamin。
真相终于大白，谷物中的维生素B1又叫硫胺素约90%存在于外皮中，精制过程导致硫胺素丢失。硫胺素在体内先变成焦磷酸硫胺素，以此作为辅酶参与糖代谢中丙酮酸、α酮戊二酸的氧化脱羧作用，亦参与磷酸戊糖旁路的酮基移换作用。硫胺素的缺乏不仅影响糖代谢，亦涉及脂肪酸及能量代谢，使组织中出现丙酮酸、乳酸的堆积；并且，脑细胞内丙氨酸产生过多而天冬氨酸、谷氨酸、γ-氨基丁酸生成减少。这些是各系统功能障碍的生化基础。病理可见多发性周围神经炎，坐骨神经，第Ⅲ、Ⅵ、X对颅神经均可受累。心肌纤维细胞及间质水肿，重者细胞变性坏死是心功能不全的病理基础。肺动脉、全身周围毛细胞血管和小动脉亦见扩张。此外，神经传导受影响，胃肠蠕动变慢，肝和肾脏有瘀血和脂肪变性。所有这些均经过严格的实验证明，并非辨证胡说。
在人类破译脚气病的漫长而浩大的战役中，伊科曼并没有得出最后和最佳的答案，他最伟大的贡献在于，他的动物验证实验打开了整个维生素世界的大门，后人循着他的足迹，建立动物对照模型，控制饮食成分，才完成了所有维生素的分离与确认。其中包含有循证医学的精髓。

一江春水

循证列传之亚历山大.汉密尔顿
一种疗法，不论历史多悠久，理论多美妙，只要接受循证医学的严苛检验，就一定会显出原形。循证医学仿佛照妖镜，越来越展示其“唯真”的威力。
放血疗法可以说是存在最悠久、理论最博大精深的传统疗法之一，广泛存在于各民族传统医学中，而以盖伦以下的西方传统医学为典型。其根基和实践可谓广博深厚、根深蒂固、毋庸置疑、坚不可摧，然而，对照试验轻易把这一切都碾得粉粹，这是“真实”的威力。
我们可以把放血疗法追溯到石器时代的砭石，往下更有美索不达米亚、古印度、古埃及、玛雅等四五千年前的古老记录。但一般认为，到古希腊的希波克拉底才算有理论基础，这就是著名的四体液学说，认为疾病是由于四种体液（肝制造的血液，肺制造的粘液，胆囊制造的黄胆汁和脾制造的黑胆汁）失去平衡所致，放血是一种回复平衡的方法。希波克拉底在《人类自然》(On Human Nature)第l1章节中还提及具体的放血部位：“大的经脉遵循自然。它们在身体里有4组。第1组从头部的后方经由颈部，从脊柱两侧延伸到腰和下肢，然后伸展穿过下肢到踝的外部至足。因而背和腰部的疼痛，应该在体表、膝关节后侧或足踝部放血以减轻疼痛。第2组血管从头经耳部再伸展穿过颈部被称为颈静脉。它们伸展在脊柱内侧的左右顺着腰到睾丸和大腿内侧，然后再穿过膝关节后侧，最后经小腿内侧到踝部至足。因此，治疗腰和睾丸的疼痛．应该在膝关节的后侧和踝关节的内侧进行放血......”这种理论到古罗马的盖伦被发挥到极致，在阿维森纳的《医典》里系统记载了这一体系：放血疗法的目的在于排出血管中过量的或不健康的血液。这一原则可以说直到今天还不为错，问题只在于古人判断“过量”和“不健康”的能力有限。详细规定了适应症，包括初起的坐骨神经痛、痛风、关节痛、癫痫、中风、忧郁症、咽扁桃体炎、内部炎性肿块、热性眼病、痔疮、月经不调、跌伤、过量出汗等等。又从年龄（超过14到70岁的范围）、体格、生理状态、病理条件、等方面规定了禁忌症。更非常详细的论述了不同的放血部位对应不同的疾病如同中医的经络一般，单是头部的静脉就有如下区别：额静脉对长期头痛；枕骨上静脉对偏头疼及头皮溃疡；内眼角静脉对慢性眼炎、角膜翳、沙眼、眼睑炎；耳后静脉对青光眼、头颈后部溃疡；鼻尖处静脉对雀斑、视力模糊、鼻孔内丘疹、鼻孔痒、痔疮；唇静脉对牙床溃疡、口疮、败血性牙龈炎、压床松弛、牙床裂及瘘管；舌下静脉对咽痛、扁桃体脓肿；唇下部静脉对口臭；牙床静脉对胃病等等。此外对于术前准备、手术器械、手术步骤、手术不良反应、放血量（1到6磅，即0.45到2.7千克）等均有详细论述。
放血疗法从技术层面讲只有两个问题：放血的部位和量。部位有如上所述极其复杂的讲究（中医且有另外一样复杂的讲究），自从哈维发现血液循环后，我们知道这所有的讲究都是荒谬的，因为不论从哪一个部位放血，结果是完全一样的；这正如不论从哪一个部位注射药物，结果完全一样，是一个道理。关于放血的量，不同地区有不同的讲究。中医自《黄帝内经》以来的刺络放血疗法80%以上在10-15毫升，最多也很少超过200毫升。这与中医认为血很宝贵的理论有关。这种量对健康人不会有任何危险，只有献血量上限的一半。前段时间媒体热炒一个贾中医给病人一次放了850毫升，那是强爷胜祖的多了。藏、蒙医和哈萨克医放血比较豪放，他们认为放出的血色黄稀，有白色泡沫或血液表面有黏液或脓液者则是病血，非将病血放尽才罢休。回医、苗医、土家医、畲医、纳西医就胆小得多，往往只放几滴血，这几乎称不上放血疗法。日本和古印度大致和中国类似。欧洲和玛雅放血量是最大的。著名的例子是美国开国总统华盛顿，1799年12月14日，68岁的乔治·华盛顿因为咽喉炎和气管炎的小病接受放血疗法，半天共放了3.7升血，华盛顿体内的血被放掉了一半以上，相当一次大出血。医生下手够狠，不是自己的血不心疼啊。华盛顿死于他自己非常推崇的放血疗法。
理论也罢，技术也罢，实际都不是关键，关键在于疗效，放血疗法真的那么有效吗？这难道需要怀疑吗？按中医粉丝的说法，放血疗法真可说是经过了几千年几亿人次的“人体试验”，是绝无可疑的。古来经典不单把它当做治百病的良方，甚至也作为健康美容的妙法。女性的月经在盖伦看来是纯天然的放血疗法，是“上帝对妇女的眷顾”。中世纪西方的贵妇人为使皮肤白皙经常放血，据说，法国路易14的皇后梅茵蒂农夫人每两周要放血一次，除了美容外，还避免在宫廷里听人讲**故事或寻欢作乐时因脸红而有失仪态。著名的《萨勒诺摄生法》中记载：“放血，可以舒畅忧怀；放血，可以息怒平忿；放血，还能使痴情的恋人们免除相思之苦......”十二世纪的西方还流传一首歌谣：“身体放血改新颜，提神醒脑又亮眼。思维清晰无悲愁，运动内脏益睡眠。听力敏锐精神旺，声音洪亮每一天。”简直是无所不能。
在这样的背景下，第一个对放血疗法提出质疑的是一名记者。
欧洲风行的放血疗法传到美洲大陆后一样受到大众盲从和欢迎，号称“宾夕法尼亚的希波克拉底”的著名医生本杰明.瑞师（Benjamin Rush）是放血疗法最热衷的推广者和实践者，他还是在美国独立宣言上签字的唯一的医生，创建了美国医学教育体系，据说当时美国四分之三的医生是他的学生。在1794年到1797年费城流行黄热病时，本大夫挥舞柳叶刀，大展神威，每天给超过100名病人放血，以至其诊所后院变成了“血海”，因此而孽生的苍蝇象“云雾”一样密集。英国记者William Cobbett对本大夫采访时翻阅了费城的死亡报告，意外发现被本大夫治过的病人死亡率明显高于别的病人。于是他发表文章戏谑说本大夫为人类人口的减少作出了突出贡献。由此引发一场著名官司，费城的英雄起诉英国“诽谤者”。最后法庭判本大夫胜诉，这意味着从法律角度声明放血疗法是有效的。但这超出了法律的能力。几乎在法庭宣判的同时，总的统华盛顿死于放血疗法。这一惊人个案比任何人的质疑更让坚固的信仰动摇。
2000年的观念不会因为一个个案而崩溃，除非出现更坚强的证据。10年之后，苏格兰军医亚历山大.汉密尔顿（Alexander Hamilton）采取分组对照设计的临床试验来研究放血疗法。他把366名患病的士兵平均分成3组，3组的病人所患疾病的严重程度类似，所接受的治疗也一样，这确保了组间的可比性。唯一不同是两组病人不放血，一组病人接受传统的放血疗法。结果，不放血的两组分别有2和4个病人死亡，而放血组死亡达35人。差异有显著意义！这是人类第一个大型的对照试验，它所出示的数据和事实的可靠性胜于一切理论推演和经典记录，它一出马就宣判了最悠久最博大精深的放血疗法即将面临死刑。
遗憾的是，这一重要发现没有发表，直到1987年人们才从故纸堆里找到当时的记录。但是，对照思想的种子却已广为播撒，随风生根，发芽开花结果。再过10年，法国皮埃尔.路易（Pierre Louis）发表了用同样方法进行的，历7年对近2000名病人的临床观察，结论进一步证实放血疗法明显增加病人死亡率。
现在到了墙倒众人推、瓜熟蒂落的阶段，各种对照研究纷纷出笼，无一例外证明放血疗法给病人的伤害远远大于给病人提供的帮助。证据愈来愈强，等到微生物学和抗菌药物出现，人类找到了更有效的治疗方法，这一嚣张2000多年的巨型怪兽终于走到了历史的尽头。
事情总有例外，这个例外就是中国。在写这篇文章查找文献时我惊奇的发现，放血疗法在今天的中国仍然大行其道，中文医学数据库里有数不清的论文在总结放血疗法的优点，神奇的中医们在非常广阔的疾病谱中施行西方百年前就几乎灭绝的放血疗法，比如高血压、面瘫、月经不调、痛风、输液反应、风湿病、化疗后、结膜炎、银屑病、荨麻疹、带状疱疹、系统性硬化症，甚至上呼吸道感染，这真是旷世奇葩！为什么会这样？仅仅因为，中医还没有掌握“对照试验”这个“照妖镜”。

一江春水

循证列传之约翰.斯诺
以坏血病和脚气病为例，自从医学进化到科学医学后，我们可以看出这样的趋势：对于病因不明的疾病（传统医学几乎对所有的病都不明其因），首先通过临床观察归纳疾病特征，再以流行病学方法锁定病因的范围，最后通过基础研究拎出病因。坏血病的临床观察积累了上千年，到林德通过对照试验始将病因锁定在橘子和柠檬中，然后化学家从中分离出维生素C。脚气病也一样，千年临床观察，到伊科曼以动物对照试验把病因锁定在米糠皮中，然后生物化学家从中分离出维生素B。这三步分别是临床医学、预防医学和基础医学，它们构成现代医学的巍峨大厦。其中第一步是一切传统医学的本来面目，以经验为特征；第二步以统计学为基石，第三步以物理、化学、微生物学等自然科学为根本，第一步只有与第二步、第三步相贯通，医学才算是真正进入了科学之门。
在微生物学出现之前，流行病学似乎更早参与临床经验，它的参与，从根本改变了人类医学对病和因之间因果关系确立的思维模式，以实验和逻辑代替主观联想和简单归纳来确定因果关系，显然更为可靠。循证医学就是以临床流行病学为根底建立起来的。
“霍乱”是一个古老的传染病，这一名词最早见于《黄帝内经》“乱于肠胃，则为霍乱”，“岁土不及，民病飨泄霍乱”。《汉书》《伤寒论》等有记载。但这些都难说是现代意义的由霍乱弧菌引起的烈性传染病“霍乱”，即所谓“真霍乱”。现学界多接受伍连德《霍乱概论》或余云岫《流行霍乱与中国旧医学》的意见，认为是清嘉庆年间1817或1820年始传入中国的。此前虽有记载，皆不能确定为真正的霍乱。
霍乱传入后，中医如其他传统医学一般，对此病既不知其因，更无有效防治方法。王清任《医林改错》记载：“道光元年辛巳(1821年)，病吐泻转筋者数省，死亡过多，贫不能葬埋者，国家发币施棺，月余之间，共数十万金”。无能为力，可见一斑。自然，中医是不承认这一点的，它从来不觉得自己对疾病原因的无知。不管什么病，在中医看来，其因总不脱“六淫”（风寒暑湿燥火）范畴。清代温病四大家，叶天士的“卫气营血辨证”，吴鞠通的“三焦辨证”， 薛生白的湿热，王孟英的集大成（实为“四不象”），看似百家争鸣，蔚为大观，实则不脱金元诸家的捧经恶习，不脱《内经》窠臼，于真实原因毫无所知。霍乱传入中国，中医轻易就确定了病因：“感受暑湿、邪阻中焦、秽浊撩乱胃肠，遂成洞泄呕吐。”要找到一个中医自承不知其“因”的“病”几乎是不可能的。
古老西医对霍乱的认识略高明于中医，希波克拉底在《气候水土论》中注意到了腹泻与气候水土的关系。这一基本认识一直延续到十九世纪，人们对霍乱的病因形成两种看法：第一种认为是“瘴气”，带有某种病原或毒的空气象烟雾一样漂浮在空中，侵袭人体则得病；第二种认为是通过饮食把某种“病毒”引入体内，在胃内发作，然后殃及全身。
1852年–1860年，人类历史上第三次霍乱大爆发，在俄罗斯死亡超过百万人，音乐巨匠柴可夫斯基死于此次霍乱。作为大爆发中的一个点，1854年，英国伦敦西敏市苏活区暴发霍乱，10天内死了500多人。尽管如此，伦敦人是幸运的，因为“英国历史上最伟大的内科医生”------约翰·斯诺出现了。
约翰·斯诺（John Snow，1813年3月15日－1858年6月16日），从学徒开始，一步一个脚印，直到成为皇家外科、内科医学院的双料“院士”，并被维多利亚女王聘为私人医生。他是麻醉学的开拓者之一，第一个研究了麻醉药乙醚的用量和疗效的关系。在发现氯仿可用作麻醉剂后，他大胆地将之用于维多利亚女王身上以减轻她生产的痛苦，从而一举获得大众对麻醉剂的认可。然而，斯诺最著名的还是他对霍乱的研究。
霍乱的可怕在历史上可能仅次于黑死病（鼠疫）和天花，天花消灭后，就成为“二号病”，历史上有过十次大爆发，最近的一次，2010年10月在海地共和国发生，截至2012年1月，有52万人感染，7000人死亡。在贫困和卫生条件恶劣的地区，霍乱仍然是可怕的瘟疫。
当斯诺面对霍乱时，他并没有巨人的肩膀可站，他有的只是杂乱无章、众说纷纭，却显得博大精深的大量素材，基本是毫无用处的素材。若不能找到真正的病源，霍乱是不可能被控制的。约翰.斯诺从流行病调查（简称“流调”）入手，很容易发现，霍乱主要分布在贫民区的两条街上，宽街和剑桥街。斯诺创造性的在地图上标识所有死者居住点，结果柳暗花明般的显示，死者集中分布在宽街的水泵附近（尤其16、37、38和40号住户）。同时，有些例外的住户，如宽街上的20号和21号以及剑桥街上的8号和9号，却无人死亡。对这些住户的进一步调查显示，他们都在剑桥街7号的酒馆里打工，酒馆提供免费啤酒，因此他们几乎不喝水泵抽上来的水。霍乱是否与饮用水有关呢？斯诺接着调查两条街的水源情况，发现，水是从河里打来的，而河水被伦敦排出的脏水污染了。约翰.斯诺拆掉水泵把手，关掉水泵，让居民喝其他地方运来的水，不久，疫情即告缓解。而调查得知，在伦敦另一个地方，有两个死于霍乱的病人都来自宽街，他们喜欢宽街的水，每天都要到宽街的水泵打水回来喝。这一切形成一个“证据链”，约翰.斯诺随即宣布，霍乱之源是被污染的水里所携带的病菌。他建议自来水公司对所有水源进行检验，肆虐千年的霍乱从此被制。
斯诺通过化学分析及显微镜观察水泵水源样本并未得出确凿结论，但他将统计学应用于水质和霍乱个案联系的研究，第一次令人信服的确定了霍乱的传播方式，锁定了霍乱的病因在水源，找到了真正有效的预防方法，他不但是“英国历史上最伟大的内科医生”，也完全算得上世界最伟大的医生之一。
约翰.斯诺的霍乱研究被视为临床流行病学的真正开端（他的地图标记法是空间统计学的源头），而临床流行病学是循证医学的基础。
30年后，1883年，第五次霍乱世界大流行期间，伟大的细菌学家Koch在埃及分离出霍乱弧菌，找到了霍乱的罪魁祸首。

一江春水

循证列传之奥斯汀·布莱德福·希尔
医学史无数实例表明：找到了病因，不一定就能找出有效的治疗方法；反之，在病因明确之前，也可能先发现有效治疗。但是，一旦明确病因，有效的治疗似乎只是迟早的事。十九世纪末，在伟大的细菌学家罗伯特·科赫（1843－1910）的科赫法则的指导下，科学家们几乎以迅雷不及掩耳之势，短短几十年间，把肆虐人类几千年的炭疽、霍乱、结核、白喉、伤寒、肺炎、淋病、脑炎、麻风、鼠疫、破伤风和梅毒等所谓“瘟疫”的病原体全部分离了出来。剩下的问题似乎只是寻找灵丹妙药了，它会象瓜熟蒂落一般，自然结果吗？
并不是这么简单，高效且副作用小的治疗细菌感染的药物持续到二十世纪四十年代才出现。1928年，亚历山大·弗莱明由于实验疏忽而意外发现青霉素。1939年，英国病理学家弗洛里和生物化学家钱恩得到弗莱明的菌种，用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。1940年，弗洛里和钱恩用青霉素做了动物对照实验，他们给8只小鼠注射了致死剂量的链球菌，其中4只用青霉素。几个小时内，只有用青霉素的4只小鼠活下来。在动物实验的基础上，又做了系列临床实验，证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。此时，盟军和德国交战正酣，战场上的伤口感染是比枪炮更可怖的杀手，是战争死亡的首因，而青霉素对感染显示了史无前例的神奇效果。1942年，美国制药企业开始大批量生产青霉素，到1944年，药物产量足以供应所有盟军士兵。对伤兵来说，青霉素俨然取代了上帝的地位，“Thanks to Penicillin”取代了“Thanks to God”，在Penicillin面前， God显得多么无能为力。
当然，青霉素不是万能的，它对肺结核就完全无效，肺结核仍然是“人类头号杀手”，患上了就意味着死亡。死于肺结核的单是著名作家就有卡夫卡、契诃夫、雪莱、伊丽莎白·库尔曼、梭罗、席勒、勃郎宁勃朗特姐妹、劳伦斯、鲁迅、郁达夫、萧红、林徽因等等。路在何方？由于一个美丽的失误而发现青霉素的运气还会再出现吗？
“上帝不掷骰子”，链霉素的发现与青霉素不同，是科学家精心设计、锲而不舍的长期研究的结果。
赛尔曼·瓦克斯曼（1888-1973），土壤微生物学家，自30年代起，瓦克斯曼对土壤、腐殖质土壤与泥炭中的微生物大感兴趣，进行了系统的研究。他的研究团队在他的设计、指挥下，着手一个宏伟的计划，对成千上万种土壤中的真菌和微生物进行了系统分析和研究，企图从“泥巴”里找到克制结核杆菌的抗生素。1939年，他们分离出短杆菌肽，对革兰氏阳性菌十分有效，但由于毒性过大，只能用于动物。1940年，分离出放线菌素。1942年，分离出链丝菌素。1943年10月19日瓦克斯曼的研究生A. Schatz成功从土壤和鸡的咽喉中分离出链霉素。瓦克斯曼把他们分离出的由微生物分泌的能够杀死或抑制其他微生物的物质称之为“抗生素”，“链霉素”显示了对结核杆菌的抑制作用，经过几个星期的毒性试验证明其毒性不大后，“世界最好的医院”梅奥诊所（Mayo Clinic）的两名医生即尝试将它用于临床治疗结核病。
瓦克斯曼的伟大成就不仅是链霉素，更重要的是他发明了一系列分离抗生素的方法和技术，导致了系列的抗生素产生，他被昵称为“土壤之人”，获得1952年诺贝尔生理学或医学奖。
瓦克斯曼（共同发现者：艾伯特·沙茨）发现了链霉素，而以无比可靠的随机对照试验证明链霉素的疗效的是奥斯汀·布莱德福·希尔。
奥斯汀·布莱德福·希尔（Austin Bradford Hill ，1897 – 1991）, 英国流行病学家和统计学家。1943年链霉素刚被发现，梅奥诊所的Feldman和Hinshaw医生立即就进行了动物试验，在对结核高度易感的豚鼠身上链霉素显示了确切的抑制效果。那么，对人的效果会如何呢？希尔面临这样的思考。
此前人类对结核不是没有办法，而是办法太多，只是安全可靠的办法一个也没有。除了各种稀奇古怪的传统草药外，十九世纪末出现了“以毒攻毒”的“细菌疗法”：意大利细菌学家Cantani发明吸入非致病性细菌以减少痰中结核杆菌的疗法。损伤性疗法：一种肺塌陷疗法，1890年意大利医生Forlanini通过制造人工气胸，使患肺塌陷，以图促使结核病痊愈；1910年，Jacobaeus应用胸腔镜制造人工气胸将这一疗法发扬光大。这些疗法疗效有限且安全得不到保障，难以广为推行。1925年，丹麦科学家Tolger Mollgaard宣称硫代硫酸金钠（sanocrysin）治疗结核病有效，并经动物实验证明了安全性，这一金疗法（gold therapy）被人们当做救命稻草，在欧美一时广为流传。然而，随着临床经验增多，多个国家的医生均证明该疗法具有肝、肾、骨髓的毒性。1931年，底特律的一个研究小组把24个肺结核病人随机分为两组，两组间病人的年龄构成和疾病严重程度均尽可能接近，一组以硫代硫酸金钠治疗，另一组作为对照以注射蒸馏水治疗，结果对照组的表现甚至好于治疗组。这一试验宣判了金疗法的死刑，在流行了10年之后，金疗法终于走到了尽头。
现在，动物实验表现良好的链霉素会不会也像金疗法一样不堪一验呢？
1946年英国医学研究委员会（MRC）计划对链霉素进行临床试验，英国政府为MRC从美国购进50克链霉素，该怎样分配这比黄金还要金贵得多的药品？以当时MRC的专家们所掌握证据，不足以作出任何有益的建议。这一任务落到统计学家希尔身上。让极其有限的资源发挥最大的效益，从一开始，并贯彻始终，循证医学面临并要解决的就是这一问题。
希尔设计了一个严密的统计学程序，这一程序的细节对于研究者和参与者均保密，放在一套密封的信封内，外面只写明医院名字和一个数字。患者被分为两组：接受链霉素治疗和卧床休息的S组，仅仅卧床休息的C组。纳入试验的患者，在进入试验中心后才在中心办公室打开相应编号的信封，里面的卡片告诉该患者属于S组还是C组，这一信息只传给中心工作人员。C组和S组不在同一病房，他们有着相同的生活规则，唯一不同的是治疗方式，而患者并不知情。结果，S组显示了卓越的疗效，50克的链霉素在精心设计的临床试验中最高效、最完美的证明了自己。之后默克公司迅速跟进，链霉素大量生产，成为第一个有特效的抗结核药物，结核病疫情因之发生根本改善。
对照设计不仅体现了希尔自1937年以来就反复强调的“实验者的本质任务”---“尽可能确保治疗组和对照组除了干预措施外，在所有相关方面的同一性”，也充分体现了科学研究的对照、随机和双盲的法则。这一法则逐渐成为判断疗效的金标准，也成为循证医学的基石。链霉素是结核病治疗的里程碑，希尔的随机对照试验则是循证医学的里程碑。

一江春水

循证列传之科克伦
怀疑加上正确的方法导致循证医学的产生，二者缺一不可。
中医缺乏的恰恰是这两种东西。我们常自诩中医“博大精深”，它包含两层含义：一是“博大”，浩瀚的信息量；二是“精深”，医理深奥难懂。是否“精深”且不论，“博大”倒是事实。面对几千年积累下来的浩如烟海的典籍，古代“学者”们总是义无反顾一头扎进去，无怨而无悔，皓首以穷经（皇甫谧和李时珍是典型的代表）。传承和注解是主要的研究方式，极少有人会对巍峨的经典和权威产生疑问。不要说《伤寒论》里的“经方”，就是《本草纲目》里无数荒谬绝顶的“偏方”，也极少有人会问一句：“真的效如桴鼓吗？有证据吗？”对中医来说，它的疗效似乎是不需要证明的。
西方医学传统也是一般的崇拜经典，盖伦和阿维森纳的著作在整个中世纪一统天下，记载于其中的药方和疗法几乎没有人会怀疑。偶尔也有例外，比如十六世纪的帕拉塞尔苏斯，就公然焚烧盖伦和阿维森纳的著作，但是，他的“三原质（硫、汞、盐）学说”并不比“四体液学说”高明，因此，他的***作风并未给后世带来深刻的影响。这如王清任，没有先进的方法，徒有改错的激情。
科克伦是对传统和权威产生深刻怀疑的第一人，同时，他找到了证明的方法。
科克伦（Archiebald L. Cochrane，1909~1988）出生于苏格兰。二战期间，1940年，科克伦随皇家医疗队上希腊前线。在1941年5月的著名的克里特岛战役中，德国伞兵部队以奇袭夺取克里特岛的控制权。科克伦在这一战役中被俘虏，随后在希腊和德国度过了4年战俘生活。在希腊第二大城市萨洛尼卡战俘营的6个月里，科克伦是2万名战俘中唯一的医生，适逢战俘营中爆发传染病白喉，由于生活条件恶劣，药品极度匮乏（仅有一些阿司匹林、抗酸剂和皮肤消毒药），科克伦感到绝望，估计至少会有数百人死于白喉。若在正常情况下，科克伦有很多选择。早在1890年，在Koch研究所，德国学者Behring，E.A. Von（l854~1917）和日本学者北里就发明了白喉的血清疗法，Behring并因此在10年后获得首届诺贝尔医学奖。而1899年出版的第一版《默克诊疗手册》里更是收集了75种白喉疗法（与《本草纲目》有得一比，比如狐臭就有41种疗法）。然而，结果却令科克伦无比震惊，最终仅有4人死亡，其中3人还主要是死于枪伤。巨大的问号在科克伦脑中盘旋不去，这种医疗条件和最终结果的巨大反差使他迷惑不已：传说中的、现有的医疗措施到底有无效果？怎样确定它？这是人类医学第一次对医疗有效性产生了深深的怀疑。这种怀疑使科克伦在医疗条件完善时也陷入无所适从的境地。
战俘转移到德国Elsterhorst后，战俘中有很多肺结核患者，这是一种号称“第一杀手”的严重的传染病，其时链霉素刚刚被发现，还没有完成希尔设计的随机对照试验，也没有在临床广为应用。好在所有的患者都得以集中治疗，生活和医疗条件大为改善，甚至能进行结核杆菌的痰涂片检查，病人能够卧床休息，能接受各种传统的治疗，甚至有条件施行当时认为有效的人工气胸和人工气腹的胸廓成型术。然而，科克伦感到十分迷惑：面对众多的临床治疗方法，该选用哪一种？何时去用？这些疗法有证据证明其有效吗？患者的不断死去使科克伦非常忧虑不恰当的干预反而会缩短患者生命，显然，必须寻找一种方法来确凿证明这些疗法的可靠性，施之于患者的任何疗法都必须建立在这种可靠性之上！此时的科克伦并不知道“随机对照试验”。
还有一个经历也令科克伦刻骨铭心，在Elsterhorst的病房里，一个垂死的苏联战俘因为严重的胸痛而嚎叫不止。科克伦进行听诊，发现有严重的胸膜摩擦音，表明可能是因为干性胸膜炎，脏层胸膜和壁层胸膜之间有炎症渗出，随着呼吸，就像两块砂纸一般互相摩擦，这是疼痛和摩擦音的原因。可是，仅仅诊断出病因丝毫无济于事，科克伦听不懂俄语，更没有镇痛药，出于医生的本能，他坐到病床上，把痛苦的病人象孩子一样紧紧抱在怀中。病人立刻安静下来，医生的爱心胜于任何止痛药！几个小时后，病人躺在科克伦的怀里平静地死去。在这几小时里，医生科克伦一定深刻体会到，疼痛并不仅仅是躯体感觉，更是一种情绪体验。导致患者喊叫的真正原因不是胸膜摩擦，而是孤独和绝望引起的巨大精神创痛。更深刻体会到关怀对一个垂危病人的巨大作用有胜于药物者。换言之，精神安慰有时可以起到药物治疗的效果。这是为什么无数“实际上无效”的药物有时也会出现“真实疗效”的原因。医生如果放弃人文关怀，甚至会败于结合了“精神安慰”的无证据医术（包括巫术）。
战争结束后，科克伦就像**结束后的知识青年，如饥似渴的学习充电，很快就获得了流行病学的文凭。当时，临床医学的里程碑——随机对照试验（RCT）刚刚诞生，1948年英国医学研究会（MRC）发表的RCT证明了链霉素治疗结核的疗效。1951年美国宾西法尼亚大学的Robert Austrian教授以类似试验证明了青霉素治疗肺炎链球菌肺炎的疗效。这些成功无疑给了科克伦重要的启示，他开始倡导并实施临床随机对照试验，并渐渐确信，没有什么比RCT更可靠的疗效证明，或者说，没有经过RCT证明的疗法都是不可靠不可信的。二十余年后，1972 年，科克伦的经典著作《疗效与效益：健康服务中的随机反映》中明确提出：“应用随机对照试验（RCT）之所以重要，是因为它比其它任何证据更为可靠”，这一句话是循证医学最铿锵有力的宣言。
科克伦致力于推广并实践新的思想。1947-1948年，他在美国费城进行了结核的流行病学研究；1948-1960年，进行了乡村矿井矽肺的研究，同时，对贫血、风湿性心脏病、支气管炎和其他疾病显示了广泛的兴趣。期间提出了两个重要问题：如何确信那些广为接受的治疗模式确实利大于弊？怎样确保医生在疾病诊治中的一致性？这两个问题其实是他在战俘营里困惑的自然延续，解决这两个问题，舍RCT别无他法。科克伦为此对冠心病的治疗模式进行了随机对照试验，比较住院和家庭治疗两种模式对冠心病的疗效。住院治疗是当时广泛接受且被认为更有效的模式，因此，这一试验颇受非议，甚至被指责对那些对照组患者“不道德”。然而，实验的结果完全超出常识，铁的数据证明，真正获益的是家庭治疗。科克伦还设计了一个随机对照试验以验证医生在疾病诊治中的一致性：由两位口腔外科医生对同一组患者进行检查并处方治疗。结果发现，两位医生仅有的一致性是他们对患者口中牙的计数。这说明，医生对各种诊治措施的有效性缺乏认识，同时说明，各种施行的诊治措施并没有被确切证明为有效。医生诊疗活动纯属于经验主义，几乎完全无可靠性可言。随机对照试验颠覆了大量的常识，它表明，疗效是一种极其严格的专业判断，它绝不是任何一个个人（病人、医生个体、名***威、官员、甚至领袖）所能作出的判断。
1948年，英国即已出台国民健康保险制度（National Health Service，NHS），它成为后来世界上发达国家的国民健康保险制度的样板。NHS有一个对今天的中国病人来说仍然遥不可及的口号“治疗全部免费（all treatment must be free）”。这一制度像**主义一样无限美好，却隐含有巨大的缺陷，随着时间的推移，暴露出无法调和的矛盾：医疗费用节节攀升，医疗资源接近耗竭，无效医疗和过度医疗广泛存在，老百姓“看病难”，官员看病不难但政府难。半个多世纪以后的今天，我们面临了完全一样的问题。在这样的背景下，科克伦提出了足以永垂不朽的理念“有效的治疗全部免费（all effective treatment must be free）”。只有“有效”的治疗才是免费的，科学和不科学全在于“有效”二字，而“有效”是需要“证明”的。
1979 年，科克伦提出又一个伟大思想“应根据特定病种/ 疗法，将所有相关的RCT 联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，以便得出更为可靠的结论”。这就是“系统评价”（systematic reviews，SR）。SR是RCT的升华，二者构成循证医学最坚实的基石。
系统评价是一种严格的评价文献的方法，它针对某一个具体的临床问题，比如“小剂量的阿司匹林能否预防心脑血管病？”，采用复杂的流行病学方法，尽可能减少偏倚和随机误差，全面收集全世界已发表的全部临床研究结果，筛选出高质量的文献，再进行定性分析和定量合成，最后得出最为可靠的结论。
系统评价的思想也不是从天上掉下来的，可以追溯到十八世纪。1773年英国《医学与哲学评论》中对当时重要的医学新书进行了严格的评价。1904年著名统计学家Karl Pearson首先用统计学方法对不同研究的数据进行整合。1976年，心理学家Glass首次提出“meta分析”这一术语。1979年Cochrane把SR的概念引进医学研究。这时，大量的RCT已经产生，但是，大多数临床试验样本量很小，方法学不够严格，得出的结论甚至互相矛盾，让临床医生无所适从。况且每年发表的生物医学论文数量达百万之巨，任何医生都无力全部阅读，遑论评价。必须有专业人员对所有临床试验的质量进行科学的评价，然后形成指南，指导临床实践。这样的背景下，SR可以说是历史的必然。
1987年，Iain Chalmers等根据妊娠与分娩的RCT结果发表了第一个系统评价，它共纳入了自1972年以来的7个试验结果不一致的高质量RCT，该疗法是否利大于弊，根据任一单个的临床试验难以确定。系统评价的结果明确肯定：氢化可的松可以降低新生儿死于早产并发症的危险。Cochrane立即对这一SR给予了高度评价，誉之为“临床研究和卫生评价方面的一个真正里程碑”，并不遗余力的号召所有其他医学专业也应该这样做。在此前，由于没有进行相关的系统评价，多数产科医师并未认识到该项治疗措施的效果，高达成千上万的早产儿可能因其母亲未接受相应治疗而死亡。这一系统评价的结果在欧洲推广，减少了欧洲新生儿死亡率的30%～50%，引起了轰动，成为循证医学的标志性事件。1992年底，英国国立卫生服务部资助成立了全球第一个循证医学中心，为表彰科克伦的伟大功绩，这一中心被命名为Cochrane中心。1993年在英国牛津召开第一届世界Cochrane年会上，正式成立了国际Cochrane协作网，其核心任务就是提供高质量的、最新的系统评价。
Cochrane协作网把孕产妇研究的系统评价作为其徽标，它最外层的两个粗体同心半环图是Cochrane Collaboration两个单词首字母C的变形，形成一个开放式圆形，寓意Cochrane协作网是一个开放性的全球性国际学术组织。内圆包绕的是该系统评价的Meta分析图---森林图：每一横线代表一个试验结果的可信区间（confidenceinterval，CI），横线越短则试验精度越高，结果越肯定；垂直线(代表比值比oddsratio，OR=1）将圆一分为二，可用于判断结果差别有无统计学意义，以区别治疗效果。以氢化可的松用于先兆早产孕妇的研究为例，具有疗效的试验结果分布于垂直线左侧；假如横线落在垂直线右侧，则表明治疗结果不仅无效，反而弊大于利。横线无论在左侧或在右侧均表明该RCT中的不同治疗措施间差异有统计学意义。而横线与垂直线相接触或相交，则表明治疗结果无效，也就是说治疗和不治疗效果相同，此时该RCT中的不同治疗措施间差异无统计学意义。圆形图内下方的菱形符号代表7个RCT的综合结果。符号位于左边表明治疗措施有效，位于右边则表明治疗措施弊大于利，若与垂直线接触或相交。则表明治疗措施无效。
这一徽标包含循证医学的精髓，通过全世界包括中国在内的14个科克伦中心，传遍整个世界，深深烙印在现代医学的烫金封面上。
二十世纪的前夜，狂人尼采宣布“上帝死了”。而科克伦则宣判了权威和经典的死刑，医学进入“证据说话”的时代。

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美国《纽约时报》誉之为“八十个震荡世界的伟大思想之一”

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单是著名作家就有卡夫卡、契诃夫、雪莱、伊丽莎白·库尔曼、梭罗、席勒、勃郎宁勃朗特姐妹、劳伦斯、鲁迅、郁达夫、萧红、林徽因等等。路在何方？