《病理学史》连载——细菌学与免疫学的兴起（上）

一江春水

作者：（美）ESMOND R.LONG 著    沈士亮 邱晶 译　　十九世纪最后四分之一，病理学的发展异常繁荣，这不仅是因为病理组织学的延伸和实验生理、病理学的进步，更是由于病原学的重大发现。新兴的细菌学解决了某些困惑了医学界二十个世纪的重要问题。
　　传染并不是一个新概念，人们自古就对此有明确的认知。鼠疫与梅毒所表现出的明显传染性就不可能被忽略。外行如薄伽丘（Boccaccio，1358）和笛福（Defoe，1722），他们广为流传的作品中就包含了关于鼠疫的医学观念。弗拉卡斯托罗论传染的着作和他对梅毒的专门研究，以及其后关于这一主题数以百计的论文，都明确了梅毒传播所具有的传染性。十二到十四世纪的可怕灾祸麻风病也被认为是可传染的，而隔离措施的有效性也证实了这一点。人们确曾将传染归咎于活的病毒，并进行调查研究以验证这种关于活触染物的猜测，亚塔那修·基歇尔（Athanasius Kircher）和安东尼·冯·列文虎克（参见第四章）就在他们简陋的显微镜下发现了肉眼不可见的生物。
　　十八世纪早期，人们热议传染病的特异性，关于传染方式的各种意见盛行一时。特异性传染与免疫学说的先驱、英国乡村医生托马斯·富勒（Thomas Fuller，1654–1734）用别具一格的方式表达了他的观点：“鼠疫不会引起天花，天花不会导致麻疹，它们也不会产生水晶或水痘，就像母鸡不会生出鸭子，狼不生羊，蓟不结无花果；因此一种疾病也不会帮助人体预防另一种疾病。”
　　免疫的概念同样古老。古人发现某些疾病发作一次后会保护人体免受再次的侵害。几个世纪以前中国人就实际应用了这一知识，他们通过接种脓疱物质有意将天花从一个人传到另一个人，由此导致的病状较轻，但能对此后的自然传染产生免疫作用。这种“人痘接种术”后来在整个文明世界得到了广泛应用。
　　免疫学的真正建立是在爱德华·詹纳（Edward Jenner，1749–1823）引进疫苗接种之后。詹纳是一名英国医生，也是约翰·亨特最杰出的学生之一，他发明的天花免疫法同样有效且比人痘接种术安全得多。当时的英国农村流行一种说法，正如一名奶场女工所述：“我不会得天花，因为我曾患牛痘。”受到启发的詹纳决定通过直接试验来验证其真伪。1796年五月他将一名挤奶女工手臂上的牛痘浆液接种到一名健康男孩身上，接着在七月给他接种真正的天花病毒，结果这名男孩没有发生天花。
　　这一试验通过诱发一种无害的损伤来预防相似但严重的疾病天花，其预实验的成功为更大范围的重复验证提供了依据。1798年詹纳发表了首批二十三个案例的研究，并根据注射物的来源（vacca，牛）将这种方法命名为“疫苗接种（vaccination）”。其价值立刻得到认同，人们在欧洲和美洲开始了大规模接种，一度几乎传遍全球的天花在很短的时间内成了所有文明社区的罕见病。除了霍姆斯和泽梅尔魏斯（第八章）强调的分娩时单纯的清洁之外，医学中再没有别的预防法曾取得与此同等的成功。
　　詹纳这一成就不亚于麻风和鼠疫中隔离措施的成功，是实证观察和推演的结果。要想在传染病的控制上取得进一步的科学进展，则需要仪器和方法的辅助，这些在詹纳的时代尚未出现。只有在显微镜经过改良后，这种进步才可能实现，而如果没有化学合成染色剂的辅助，即便有显微镜也只是徒劳。

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微生物的发现也仅是跟上了工具发展的步伐，人们在显微镜下发现的首先是相对较大的寄生虫，很久之后才是更小的细菌。1810至1830年间，著名的消色差透镜问世，此后不久人们就陆续发现了较大的寄生虫。1839年柏林临床医生约翰·卢卡斯·舍恩莱因（Johann Lucas Sch?nlein，1793–1864）找出了黄癣的病因，1842年他的助手雷马克用舍恩莱因发现的微生物使自己患上了这种疾病。很快人们逐渐检出了其他的皮肤寄生虫，同时也发现了现知与曲霉病和放线菌病有关的真菌。这期间，意大利医生阿戈斯蒂诺·巴锡（Agostino Bassi，1773–1856）已明确显示了某些微生物与蚕僵病之间的因果关系（1837），并预言天花、鼠疫、梅毒和其他人类疾病的致病菌来源于动植物。
　　德国的亨勒立即认可了巴锡工作的重要性，别的许多地区也同样迅速地接受了他的理念。事实上，关于疾病微生物传染的意见不断涌现，其速度之快令亨勒感到必须对大量累积的推测设定一些限制，尽管他曾预言微生物学将为病理学中许多晦暗的领域带来病因学的光明。在著名论文《论瘴毒与传染》（On Miasms and Contagion，1840）中，他制定了微生物与疾病之间病因关系成立的基本条件，后来科赫将此拓展为细菌学的基本法则。亨勒总体上强调了（1）须证明某种疾病与其假定的病原寄生物恒定相关，且该寄生物不存在于其他疾病中；（2）须能获取该寄生物并将其与其他微生物分离；以及最后（3）须证明分离出的病菌具有致病力。他还做了很多工作以控制人们对新近发现的病菌的滥用，这种情况当时已经在发生。
　　此后不久就有一种疾病满足了以上大部分条件，其发现者是卡西米尔·戴维恩（Casimir Davaine）。1850年他在一头死于炭疽病的绵羊血液里观察到一种特殊的微小杆状物，并进行了记录，当时他对此并不怎么重视，直到巴斯德关于微生物发酵的观点发表之后，他才于1863年以极大的热情重新回到了这一主题上。戴维恩很快证明，通过接种患病动物的血液，即便已经稀释了一百万倍，该疾病也能够从患病动物传到健康动物，而接种来自另一健康动物的不含前述小杆状物的血液则无法传染这一疾病。炭疽致病菌作为最大的细菌之一，在细菌学起步阶段屡次推动其发展，巴斯德与科赫都发表了有关它的重要著作。

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正是这两个人，赋予了感染研究最大的推力，值得一提的是，他们当中首先进入这一领域的一位既不是医生也不是有经验的生物学家，他接受的是最好的化学训练——与细菌学有相当的差距。路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822–95），生于侏罗省的小镇多勒（D?le），在巴黎高等师范学院接受预备训练时开始研究化学，在校期间以此为主要兴趣，1847年毕业。
　　毕业一年后，他到第戎（Dijon）任物理学教授，在这期间，他发现可以通过发酵来分离能使光偏振面向相反方向旋转的两种酒石酸，这一发现成为之后他在细菌学领域所有辉煌研究的起点。此前他已经依据结晶的原理分离了这两种酒石酸，而这次他发现其中一种在发酵中被破坏了，而另一种保留了下来。这项发现开辟了一条道路，使人们能够更准确地理解发酵活动的本质。
　　自此他对发酵这一主题整体产生了浓厚的兴趣，控制啤酒和葡萄酒不良发酵的体系由此产生，该体系对法国工业具有重要意义。现在的“巴氏消毒法”即起源于这些研究。此外，他对法国南部的一种新型蚕病——微粒子病进行了微生物病因调查，并倡导在蚕种的运输和使用过程中采取合适的隔离措施，事实证明这项工作对他的国家亦具有和发酵控制体系同等的价值。
　　与此同时，他还对自然发生说进行了巧妙的研究。这是一个老话题了，科学上一直争论不断。1668年，意大利医生、博物学家弗兰塞斯克·雷迪（Francesco Redi，1626–1694）证明了苍蝇在腐肉中产卵，这曾一度令相信腐肉自发生出幼虫和蛆的人无言以对。然而，不断有新的证据出现，支持腐败物中自发产生微生动物的观点。另一名意大利人、优秀生理学家斯帕兰扎尼神父（Abbé Spallanzani，1729–1799）推翻了新兴的原始生长力学说，该学说认为存在一种可产生生命形式的原始力量。甚至哲学家伏尔泰也加入了这场争论，尖刻地抨击了自然发生说的信奉者。但这种信仰仍然没有消除。动物细胞学说的建立者泰奥多尔·施旺也反对这一理论，与斯帕兰扎尼相似，他证明了通过适当加热可防止有机物腐败（1836）。
　　虽然如此，到1860年，这个难题仍鲜活如初。随着巴斯德对发酵研究的愈加投入，这个问题也变得越来越紧急，以至于在其得到解决之前，他对发酵类型特异性的研究结果显然将不具意义。在发表于六十年代早期的一篇重要着作中，他击退了所有反对意见，真正为细菌学的建立扫清了道路。他的实验结果对该学科的理论发展至关重要，而他在实验中设计出的保持液体无菌的方法对学科技术的进步同样影响深远。
　　这些研究不可避免地将巴斯德引向了传染病研究。他将关于发酵的想法延伸到腐败这一主题，吸引了英国外科医生约瑟夫·李斯特（Joseph Lister，1827–1912）的注意。一直到1870年，伤口大量化脓仍被当成是好事，即便不像以前那样用污物刻意促成。李斯特很快证明，预防伤口及手术过程中微生物滋长的措施整体上防止了化脓的发生，使伤口得以一期愈合，将疤痕以及病人的痛苦和生命危险降至最低。现代无菌外科手术从此开始。
　　微生物致病的特异性是发酵类型特异性的合理延伸。巴斯德表示，接触一种疾病后不会随之发生另一种疾病，就如同向啤酒中加入已知能导致一种特定啤酒“病”的细菌不会诱发其他病情。在如此广袤的领域，没有人能够仅凭一己之力充分验证和拓展自己的理念，但巴斯德得到了一批优秀同事的帮助，并因此很快找出了引发感染过程的细菌。
　　然而，比单纯地发现和分离细菌更重要的，是他发明的炭疽与鸡霍乱的特异性免疫，其方法是分别给牛和家禽接种经过加热、干燥或以其他方式“减毒”的致病微生物。他最大的成功则在狂犬病方面，确定了感染的部位从而找到了免疫物质的来源，但未能检测到致病菌。巴斯德研究所遍布世界，其中多家的负责人都是他的优秀学生，这些是对巴斯德最大的纪念。
　　如上，通过法国人巴斯德的毕生工作，细菌学和免疫学的许多早期理论建立了起来。而学科实践则在伟大的德国人罗伯特·科赫（Robert Koch，1843–1910）的手中得到了更深入的发展。科赫是汉诺威人，1866年毕业于哥廷根，之前提到，当时雅各布·亨勒是那里的解剖学教授。我们在前几页中总结了亨勒在细菌学上的超前观点，这些见解对科赫产生了深刻的影响。毕业后科赫开始了医学实践，但仍保持着对微生物及其作用的特殊兴趣。他的第一批研究是关于炭疽致病菌的生活史及感染能力。在一项杰出的工作中，他分离出戴维恩及其他人曾观察到的微小杆状物，在动物体外进行连续多代人工培养后，他将培养物注射到动物体内，发现仍能重现这一疾病。结果发表之前科赫将它们递交给了一位在植物细菌研究领域已经成名的人物——具有影响力的布雷斯劳植物学研究所主任费迪南·科恩（Ferdinand Cohn，1829–98），科恩立即邀请科赫前来演示他的工作。这次演示面向优秀的布雷斯劳团队，标志着细菌学新纪元的开始，它给孔海姆和魏格特留下了深刻的印象，后来这两人的着作都表现出与科赫的惊人一致性。

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　科赫对人们认知疾病细菌学有三个层面的贡献：他开发了检测和纯培养细菌、将其与所有其他种类分离的方法；他界定了确认某种细菌是特定疾病病原的条件；以及最后，对于具体的致病菌，他本人也有一系列重要发现。
　　这其中的第一层，他使用了卡尔·魏格特（Carl Weigert，1845–1904）提出的方法，后者是给组织中的细菌染色的第一人。上章我们看到，在1871年的天花研究中，魏格特已经用从胭脂虫中获取的动物染料洋红对细菌进行了染色，现已知这些细菌仅仅是天花脓包的继发性感染菌。1875年，德国的苯胺染料化学已取得巨大进展，魏格特在研究一名新生儿脐带周围的溃疡时发现脓液中存在小颗粒团，这些物质正是细菌，他用新的苯胺染料甲基紫对它们进行了漂亮的染色。科赫发现几乎所有细菌都能被热固定在一张玻片上，并很容易用这些新染料染色。