温阳利水中药治疗心力衰竭合并利尿剂抵抗疗效及安全性的Meta分析

南京陈斌

由于老龄化程度加剧和医疗水平的提高，我国心脏病患者生存时间延长，心衰发病率逐年升高，病死率居高不下[22]。其中绝大部分心衰表现为液体容量超负荷、体肺循环瘀血，只有极少数表现为低灌注状态[24]。体内液体容量负荷过大不仅导致气喘、呼吸困难等症状，而且会降低患者对ACEI、β-受体阻滞剂等药物的反应[4]。因此，对于心衰合并利尿剂抵抗、体内液体容量负荷过大的患者，增加24 h尿量、降低容量负荷是治疗的首要目标。所以本研究选取24 h尿量为主要观察指标，结果发现在常规西药基础上联合使用温阳利水中药可以进一步增加尿量。但不同研究间异质性偏大，由于各项研究的治疗时间和样本量存在一定差异，推测这可能是异质性产生的原因，并尝试进行亚组分析，但并未能降低异质性。由于患者尿量不仅受药物影响，还与每日液体入量密切相关，而纳入研究均未描述该数据，考虑异质性可能来源于此。因此，对待这一指标的分析结果应持谨慎态度。LVEF和NT-proBNP分别反应心衰患者的心脏收缩功能和压力负荷，不仅能用于心衰的诊断、鉴别诊断、病情严重程度评估、治疗效果评价，还能预测远期预后[25，26]。本研究结果显示，温阳利水中药能在常规治疗的基础上进一步提高LVEF、降低NT-proBNP，提示该类中药可能具有提高心脏收缩功能、降低心室压力负荷的作用。在LVEF这一指标的分析过程中，发现了较大的异质性，尝试以治疗时间和样本量进行亚组分析，结果发现以样本量是否大于80进行亚组分析时，异质性明显降低，提示这可能是异质性的主要来源。评价心衰药物治疗效果时，不仅应关注上述客观指标，也应关注患者生活质量的改善情况。临床症状有效率和心功能改善率是评价心衰患者症状和活动耐量改善情况的有效指标，本研究结果显示，在常规治疗基础上加用温阳利水中药能够进一步提高临床症状有效率和心功能分级，提示该类中药可能有助于缓解心衰的临床症状、提高患者活动耐量，从而改善患者生活质量。低血钾和肌酐升高是利尿剂最常见的不良反应，不仅会限制利尿剂的用量，还会降低对利尿剂的反应，临床处理时常十分棘手。本研究结果显示，温阳利水中药在提高尿量、改善心功能的同时，对肌酐无显著影响，还能轻度提高血钾水平，提示该类中药不仅对肾功能无明显损害，同时可能降低利尿治疗过程中低钾血症发生率。综上所述，温阳利水中药对心衰利尿剂抵抗患者疗效显著且安全性良好，具有一定的临床应用价值。

利尿剂抵抗现象的发生机制仍不明确，目前研究认为，利尿剂量效应曲线下移[27]、利尿后水钠潴留[28]、胃肠道及肝脏瘀血导致利尿剂吸收和结合障碍，肾血流下降和长期使用袢利尿剂导致近端肾小管Na+转运体转运能力下降、远端肾小管上皮细胞肥大增生[29，30]等原因可导致利尿剂抵抗现象的发生。西医对此的处理策略主要包括加大利尿剂用量、改变利尿剂给药方式、多种利尿剂联合应用、配合使用多巴胺、高渗盐水、糖皮质激素、重组人脑利钠肽等其他药物以及超滤治疗。以上措施虽可短暂降低患者体内容量负荷，但并不能改善远期预后，甚至可能带来更高的风险。有研究发现，大剂量应用利尿剂或长期持续泵入利尿剂会增加患者的再住院率和死亡率[31，32]，多种利尿剂联合应用会诱导低血压、电解质紊乱和肾功能恶化现象的发生[33]，超滤治疗急性心衰伴利尿剂抵抗患者与常规药物相比反而会增加各种不良事件发生率[34]。中医学将心衰归为"水肿""喘证""痰饮"等范畴，认为该病早期以心气虚为主，若合并利尿剂抵抗则多已进展至中晚期，此时病机多以脾肾阳虚为主，阳虚则水液气化无权、运行输布失常，易致痰饮内生，停聚心下。治法当温阳利水并用，温阳则水饮得消，利水则阳气得通，如《景岳全书·肿胀》云："水肿证以精血皆化为水，多属虚败，治宜温补脾肾，此正法也。"又如陈光淞言："通利小便，使三焦弥漫之湿，得达膀胱以去，而阴霾湿浊之气既消，则……阳气得通矣。"现代药理学研究证实，温阳类中药通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1（PGC-1α）、Sirt3、线粒体Ca2+转运体mRNA和蛋白表达，增加线粒体呼吸链复合物1~4含量，降低血管紧张素Ⅱ、醛固酮含量及肾素活性，从而改善心衰时心肌能量代谢、提高心功能、纠正血流动力学紊乱、抑制心室重构[35，36，37]。温阳利水中药通过上调血红素加氧酶氧应激诱导型（HO-1）、缺氧诱导因子1α多肽（HIF-1α）表达，抑制生存素、SMA、E-cadherin、转化生长因子-β（TGF-β1）、肾脏水通道蛋白2、肾集合管受体2表达，降低血浆血管加压素浓度，发挥利尿、抗肾纤维化及肾小管上皮转分化作用，进而改善利尿剂抵抗现象[38，39]，但其相关机制仍需今后更深入的研究。

本研究对温阳利水中药治疗心衰合并利尿剂抵抗患者的疗效和安全性进行系统评价，对干预措施进行了更为严格的限定，纳入文献较多，结局指标选择更为科学、覆盖更广，有利于降低纳入研究间的异质性，提高结果的稳定性。但仍存在以下不足：（1）纳入的文献整体质量偏低，对随机序列的产生、分配隐藏、盲法的实施等方面的描述不够全面，且均为小样本研究，这些因素在一定程度上影响了结果的可信度。（2）纳入标准对于疗程、中药剂型、中医证型均无限制，对西医干预措施的要求也较为宽泛，仅要求常规治疗，未对具体药物进行限定，结局指标的测量均未提及设备和检验试纸的型号以及是否为同一操作人员，这些均可能增加研究间的异质性，影响了结果的可靠性。（3）无论何种干预措施，其最终目的均是降低远期死亡率和再住院率，本研究纳入的文献缺乏对远期疗效的评价，尚不能证实温阳利水中药对远期预后的影响。（4）纳入文献的评价指标种类多样、差异性大、规范化低，除纳入的结局指标外，还有许多差异较大的评价指标，无法进行分析合并，导致文献资源利用度明显降低。

在常规西药基础上联用温阳利水中药可以进一步改善心衰合并利尿剂抵抗患者的临床疗效且安全性良好，但仍需更多高质量的临床研究加以验证。建议在今后的临床研究设计时严格按照CONSORT报告规范，尽量选取客观化国际通用的疗效指标，更加注重对远期预后的评价。同时也期待更多大样本、多中心、长周期的随机双盲对照试验，为温阳利水中药治疗心衰合并利尿剂抵抗患者提供更充分的循证证据。

中西医融合观

       《伤寒论现代解读》43~47页  

（四）《伤寒论》中温阳化水法与水电解质紊乱的治疗

《伤寒论》中苓桂甘枣汤，苓桂术甘汤与真武汤具有温阳化水的功能，它们所治的病症及病机与某些电解质紊乱的症状及病理机制有相通之处。这三个方剂的药物药理研究证明能够纠正这些水电解质紊乱，试析如下：

     1、《伤寒论》相关条文

     65条：发汗后，其人脐下悸者，欲作奔豚，茯苓桂枝甘草大枣汤主之。

     67条：伤寒，若吐、若下后，心下逆满、气上冲胸、起则头眩、脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，茯苓桂技白术甘草汤主之。

     82条：太阳病发汗，汗出不解，其人仍发热，心下悸、头眩、身瞤动、振振欲擗地者，真武汤主之。

     160条：伤寒吐下后，发汗，虚烦，脉甚微，八九日心下痞鞭，胁下痛，气上冲咽喉，眩冒，经脉动惕者，久而成痿。

     2、中医病机

      64条发汗后，其人心下悸，此因汗后心阳不振，水气上逆所致，用桂枝甘草汤。65条发汗后，其人脐下悸者，为心阳虚的同时肾气动的表现。67条所述为伤寒误施吐下，损伤脾胃之阳致中虚，水气上逆而心下逆满，气上冲胸，起则头眩。在这种情况下“倘更发汗，伤其表阳，则变为动经，而身为振振摇，是与身瞤动，振振欲擗地相同，即真武汤所主也”。“苓桂术甘汤专取利水以健胃与甘枣汤有小异；甘枣汤其病轻，而欲停下焦者也；术甘汤，其病重，而欲停中焦者也”。

      综合真武汤证各家注释，可知其病因是发汗后口渴，饮水过多，其病机是饮停中脘，同时又兼阳虚，阳虚不到亡阳程度。160条所述“伤寒吐下后…久而成痿”，则是苓桂术甘汤、真武汤证的进一步发展。正如喻嘉言指出160条“此即上条之证（苓桂术甘汤证），而明其增重者必致痿也。…两足必先痿废”。

      由此可以看出：苓桂甘枣汤，苓桂术甘汤，真武汤及160条所述…久而成痿，是有机联系的、由轻到重的病理变化过程，其病因是由汗、吐、下法运用不当，口渴饮水过多等所致。这一系列病变与某些水电解质紊乱的病因，病理机制是相通的。

     3、病理生理机制

      发汗后脐下悸，即腹部肌肉不自主跳动，这与汗后失水，低血钠有关。汗后低血钠可因大汗后大量饮水引起。另外，反复发汗，汗液浓缩，汗中含钠量升高，也可引起失钠、失水。在这种情况下，由于抗利尿激素及醛固酮的作用还可引起低血钾，这些离子紊乱是引起脐下悸的病理生理学基础。即苓桂甘枣汤的适应证。

     苓桂术甘汤证为误用吐下后所致，呕吐、腹泻使胃肠液大量丢失，除失水外，还引起电解质丢失和酸碱平衡失调，在这样的病列中失钾甚为常见。当呕吐腹泻引起中度失盐性脱水时血容量下降，血压降至13.5KPa~10.5KPa时，则会出现疲乏无力及体位性低血压，即“起则头眩”。当低血钠发展到血钠低于125mmol/L时，会出现恶心、腹部不适的感觉，即“心下逆满，气上冲胸”；当血钠低于115~120mmol/L时，则出现头痛乏力及感觉迟钝。脉沉紧也是血容量不足的表现之一。这是苓桂术甘汤的适应证。在这种低血容量及低血钠的情况下“更发汗”，必然导致血容量的进一步减少及低血钠症加剧，并可使低血钾及酸碱平衡失调的临床表现显现出来，这就成为真武汤证。

      真武汤证的病因是大汗后口渴，饮水过多或苓桂术甘汤证的病人“吐、下后更发汗”，这两种情况都会引起低血容量，低血钠及低血钾。当合并有碱中毒时或混合酸碱中毒时，可促使机体缺钾，缺钾更加重碱中毒而形成恶性循环，另外碱中毒时，蛋白质结合钙的离解作用受到抑制，血清钙遂相应降低，可引起手足搐搦。由于低血钠、低血钾及低血钙的发生，引起神经-肌肉兴奋性异常，因此出现全身肌肉痉挛，抖动或抽搐，即“身瞤动”、“心下悸”或站立不稳“振振欲擗地”的症状。当血容量下降，血压降至12KPa~10.5KPa以下时，则出现平卧时眩晕即“头眩”不能站立的症状。这是中度以上重度缺盐性脱水的表现，但还不到严重休克（亡阳）的程度。这是真武汤的病理生理基础。如果这种状态得不到及时纠正，迁延八九日，机体酸碱平衡失调及离子紊乱会进一步加重，特别是缺钾及碱中毒恶性循环得不到遏制，最终导致机体严重缺钾及低血容量加重，而出现虚烦，脉甚微，眩晕等休克的表现。严重缺钾则引起肌肉无力及瘫痪，一般从下肢开始，特别是股四头肌，表现为站立不稳、无力，随着低钾的加重，躯干、上肢肌力也明显减弱，这和160条所述“久而成痿”，喻嘉言补充的“两足必先痿废”完全一致。

      综上而知苓桂甘枣汤主治以大汗后低血容量低血钠，低血钾的离子紊乱为主；苓桂术甘汤则用于呕吐腹泻致低血容量，离子紊乱者而以低血容量为主，相当于中度失盐性脱水；真武汤证则用于大汗、呕吐、腹泻引起低血容量、离子紊乱并重且较上二证更严重或者伴有酸碱平衡失调者，为重度缺盐性脱水，但还不到严重休克的程度。

      4、药物药理作用

      （1）茯苓、白术均有降血糖作用，血糖下降可反射性地引起消化机能增加，胃肠蠕动增强，消化腺分泌增加，吸收功能增强。桂枝有兴奋循环系统，加速血液循环的作用。共同作用可使胃肠道吸收功能增强，并将吸收入血液循环的各种物质包括水电解质加速运转和排泄。这是在古代没有输液技术的情况下，从消化道补充水电解质的治疗方法。甘草具有醛固酮作用可使水钠滞留于体内，并有升高血压，健胃等功能。另外，苓、桂、术有利尿镇静，调节心血管系统作用，所以苓桂术甘汤具有从消化道内补充水电解质，增加循环功能，升高血压，镇静等作用，故此可以纠正因呕吐、腹泻而引起的中度失盐性失水，低血容量状态。

      （2）苓桂甘枣汤，是以大枣易白术。大枣含枣酸及大量环磷酸腺苷（CAMP）样活性物质，具有解痉、镇静、健胃、利尿、旺盛血行，缓痛等作用。每100g可食部分含糖61.6g，钾524mg;15枚大枣可补充钾约300mg，另含钙、镁等，不仅补充了部分能量，且补充一定量的钾、钙、镁。其次，白术的利尿作用不仅增加水的排泄，也增加钠、钾的排出，而对于钠、钾的排出胜于对水的排出，因此，当低血钠、低血钾时去掉白术而换以含钾、钙丰富的大枣，对维持离子平衡有重要意义。第三，以大枣易白术后，则利尿作用、水电解质的吸收运转功能较苓桂术苷汤差，这符合苓桂术甘汤以低血容量为主要变化的病理机制。苓桂甘枣汤则偏重于纠正低血钾、低血钠引起的腹直肌痉挛（脐下悸）。

     （3）真武汤由茯苓、芍药、生姜、白术、附子组成。茯苓白术可促进消化道对水电解质的吸收，附子对循环系统的作用比桂枝强的多，生姜所含姜辣素有增强胃肠道血液循环作用，芍药亦有调节胃肠功能作用，因此真武汤比苓桂术甘汤对水电解质的吸收运转功能更强大。其二，附子、生姜是四逆汤的重要组成部分，具有改善机体微循环、抗体克、强心等作用。在胃肠道功能改善的基础上，可使血容量迅速恢复并改善休克状态；三，附子具有许多重要功能，附子中的钙可提高血钙浓度，有利于改善肌肉痉挛状态。芍药附子甘草汤是治疗肌肉痉挛的方剂，今去甘草仍有改善神经-肌肉兴奋性异常的作用。从真武汤的组成看，若加甘草一味，则附子生姜甘草为四逆汤，附子甘草芍药汤，且具有苓桂术甘汤之意。其作用应是三方药理作用之综合，今去甘草，按中医看法甘草有缓和作用，它可减少方剂的毒性及付作用，同时也可使方剂的药性缓和而持久，所以去甘草则会使三方的药力更强烈，更集中。综上可知真武汤具有：①改善消化系统的吸收功能，加速水电解质在体内的动转，也可将体内其它部位有"有害"水份吸收、运转、排出体外，以维持机体内水电解质的平衡；②增强循环系统的功能，改善微循环，增加血容量，抗休克作用；③调整神经-肌肉兴奋性，治疗肌肉痉挛。所以真武汤可用于中度以上失盐性失水引起的血容量下降，但不到严重休克程度（即不到亡阳程度）而电解质紊乱比较严重的病理状态，也可能包括某些酸碱平衡失调状态。

补充：茯苓对健康人利尿作用不明显，但对肾性和心性水肿病人利尿作用显著。关于茯苓利尿机理，与其所含钾盐无关。近年研究发现，茯苓素具有和醛固酮及其拮抗剂相似的结构，可与大鼠肾小管细胞浆膜的醛固酮受体结合，在体内可拮抗醛固酮活性，提高尿中Na+／K+比值，产生利尿作用。