散论-19 氧自由基在肿瘤放疗、化疗中的作用

杨鸿智

散论-19  氧自由基在肿瘤放疗、化疗中的作用
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
（1）放射治疗
放射线治疗癌症的机理：放射线在生物体内能产生次级电子，引起电离。电离作用包括：①射线直接对DNA分子链的作用——单链断裂，双链断裂。高LFT（传能线密度）射线。（钴60 ）以直接作用为主。②间接作用，是射线对水分子的电离，产生自由基。自由基再与生物大分子（RH）相互作用，再作用于DNA链。低LEF射线对生物的作用以间接作用为主。也就是说，其作用依赖于氧的存在。《现代肿瘤学》P359。射线对组织照射，肿瘤与正常组织同样受到损伤，那么，如何能对肿瘤起到治疗作用而保证机体不受过度损伤呢？按现在的研究结果，是说因为肿瘤细胞比正常组织细胞对射线的感受能力更“敏感”。如《现代肿瘤学》P361写道：“组织受照射后，上述动力学（细胞动力学）情况发生变化，包括细胞各周群体分布的变化，受损细胞的再修复，缺氧肿瘤细胞的再充氧，以及细胞丢失后细胞开始增殖，以补充缺少的细胞数量。放射以后，肿瘤和正常组织都有以上这些变化，但变化的程度和速度不同。放射治疗主要是利用放射线对各种组织器官的正常细胞群和肿瘤细胞群的不同损伤和不同修复能力的差别来进行的。即在正常组织能够耐受的条件下，最大限度地杀灭肿瘤细胞。正常细胞与肿瘤细胞对放射线的内在敏感性不同，且不同肿瘤对放射线的效应也不同。”
作者只是用“不同”两个字来解释正常细胞与癌细胞在放射线面前的“不同”的耐受性。“不同”是事实，是结果。所以，用“不同”来解释“不同”，等于什么也没有说。有人比这更进一步，他们想用正常组织与癌细胞增殖快慢来解释：“放射线对组织细胞作用的特点，是对生长越旺盛和越幼稚的组织细胞之影响作用越大。肿瘤组织细胞，尤其是恶性肿瘤的组织细胞，都比该发生器官正常的组织、细胞生长繁殖快而旺盛，他们很象胚胎的幼稚细胞。所以在放射线照射下，正常的组织细胞虽也可受到一定损害，但仍可恢复其生活、生长与繁殖的能力，而肿瘤的组织细胞则被放射线所破坏致死，不以复生。”《肿瘤的诊断与治疗》P53。这种观点比前一个“不同”的说法进了一步，也具体一些，然而为什么增殖旺盛的细胞容易受放射线的损害仍没有说到。也就是说，在增殖快、慢与放射线之间有一种因果联系，而这个联系才是致癌于死地的原因。癌细胞的二大特点是高增殖和低分化。首先说高增殖，这个高增殖又被表述为“生长快”，“繁殖旺盛”。其实，这两种概念是不同的。第二个说法突出“快”字，而原来的高增殖率中并无快的概念。肿瘤的细胞生物学和分子生物学研究证明，单个肿瘤细胞的生长速度非但不快，有时还会比正常细胞稍慢一点：《现代肿瘤学》写道：（P42）“肿瘤细胞生长速度比相应的正常细胞稍慢或相似，而造血系和消化系的正常细胞繁殖速度比大多数癌细胞快得多。”既然癌细胞的生长速度并不快，可为什么会使瘤体迅速增在呢？这是因为癌细胞不停繁殖的结果。正常细胞的繁殖是受控制的，达到机体要求后，繁殖就会停止。近年来，科学家甚至发现细胞有“自杀基因”，为了维持一部分组织细胞的正常数量，多余的细胞会“自杀身亡”。这充分表明了机体的集中控制体系。而癌细胞增殖的特点不是“快”字，而是“失控”，是“无限繁殖”。《现代肿瘤学》写到（P141）：“肿瘤性增长又是可称为恶性增生。是一组在特殊病因作用下细胞不断增生质变形成的失控性，相对无限性，不协调性的特殊类型的病理性增生。”而这种失控、无限、不协调，是由于基因突变，或基因调控失常造成的。从基因突变与基因调控角度，正在研究抗癌的方法，但不是放射治癌的机制。
从高增殖度找不到放射治疗癌症的机理，因为在这方面放射线对正常细胞与癌细胞的作用无区别。那么再来看低分化问题。这个问题，前面已有记述，主要有形态和功能两方面。而功能中，除同工酶谱向胎儿形转化外，氧化能力及抗氧化能力差是一个重要问题。癌细胞从结构上，线粒体及微小体缺乏，从功能上，生成ATP的电子传递系统不健全，各种抗氧化每缺失，所有这些，使癌细胞处于一种原始的，无氧酵解为主的代谢状况。这种状况不仅是癌细胞以何种方式获得能量的问题，关键是“处理氧、抗氧能力差”，而这一点正是癌细胞与正常组织细胞的差别。放射线治疗癌症的原理之一，就是通过水电离出活性氧，再通过活性氧与脂质氧化破坏细胞完整结构，进一步攻击DNA，造成细胞死亡。正常组织细胞有线粒体、微小体及多种抗氧化酶系，可以抵抗活性氧的攻击，而癌细胞缺少这一机制，易受氧的攻击。所谓癌细胞比正常细胞对放射线敏感，就是指癌细胞比正常细胞更不能耐受活性氧的攻击。对于癌细胞来讲，越是分化差，越是幼稚，其抗氧化能力越差，因而对放射线也就越敏感。研究中发现，在实质性肿瘤内分足氧细胞区和低氧细胞区。足氧细胞区在瘤体外周部分，而瘤体中心部位是低氧细胞区。这可能是由于瘤体在生长过程中血液供应差别造成的。临床中发现，经过一次放射线照射后，足氧细胞首先被杀灭，剩余的瘤体可100%都成为低氧细胞区。然而，这些低氧细胞中的外周部分再变成足氧细胞。由此，引发一些人想利用氧来加强放射治疗效果。有人在放射治疗的同时使患者吸纯氧，有的干脆在高压氧仓中进行放疗。但这些，正在研究之中，由于技术问题及氧对正常组织的损伤问题尚未有精细研究，这些方法尚未推广。与此相同的道理，还有人研究降低正常组织含氧量以减轻正常组织的放射损伤。吸低浓度氧（10%）可能提高肿瘤与正常组织间的治疗比率。还有报道用暂时阻断血流提高放射剂量来治疗肢体肉瘤。结果患者有不舒服感，不能适应每天的治疗。所有这些虽然尚在研究之中，但有一点是肯定的，人们已确认正常细胞与癌细胞的一个重要区别是在抗氧化机制上。而活性氧又是杀灭癌细胞的有效措施。经典的放射疗法，电离水分子，制造出活性氧来杀灭癌细胞是可取的，但是放射线直接破坏所有细胞DNA的功能对正常组织细胞是有害的。因此，理想的治疗方法，应是保留活性氧机制，去掉放射性直接损伤的部分。
（2）氧效应。氧效应是放射生物学中具有重要意义的一个方面。早在1921年，Holthusen已经注意到无氧时蛔虫卵对射线有一定的拮抗作用。1953年，英国的Gray LH和他的同事首先提出“氧效应”的概念，立即引起了放射生物学家的极大关注。前已述及，电离辐射过程中产生的自由基引起生物体的各种损伤。如果有氧存在，氧就与自由基R作用而产生有机的过氧化物自由基R00。R00    是靶物质的一种不可修复的形式。使受照射后物质的化学成分发生变化。如没有氧存在，上述反应就不产生，而且很多被电离的靶分子可自行修复。从这一意义而言，氧可以被认为能“固定”放射损伤，这就是所谓的氧效应。氧效应的确切作用机理尚不完全了解，而且看法也有不同，但认为氧作用在自由基上这一点是一致的。临床放射学家已经重视氧效应对肿瘤辐射敏感性的影响，并已在实践中发现它对放疗具有较大的作用。本文的中心目的，是开展氧自由基抗癌治疗，所用药物为过氧化氢H202，其进入人体，最重要的一步反应就是在过氧化氢酶CAT作用下，生成水并放出氧。一般人只看到这个O2可以增加组织供氧，缓解缺氧，增加组织氧化供能。结果在H2O2抗癌治疗中，这个O2还能在自由基损伤癌细胞后，将这个损伤固定下来，使之无法修复，增加癌细胞的死亡率。这样，H2O2抗癌就有了两方面机理：①氧自由基攻击癌细胞，造成损伤；②氧效应将定损伤固定下来。即H2O2不仅提供氧自由基，还提供氧，实在难得。现在正在研究中的增加组织氧合的措施：
①在高压氧仓中进行放射治疗
②在照射同时，在常压下，让病人吸入含95%氧与5%CO2的混合气体，可引起呼吸频率增加，促使末梢血管扩张，氧扩散增加。
③采用传递修饰剂，如氟碳乳剂（FC）。由于它能携带大量的氧，并能在进入肿瘤组织的乏氧区而放出氧。
④血红蛋白携氧能力增强化合物，如BW12C、BW589C。
⑤钙离子拮抗剂如肉桂苯哌唪、氟桂唪，通过抑制细胞呼吸而达到提高肿瘤细胞氧张力的作用。
⑥利用每次照射后乏氧细胞转变成氧合细胞的规律，采用小剂量分次照射。