部分中药治疗CRF机理的探讨

东郭先生

部分中药治疗CRF机理的探讨
一、大黄
   1 、改变氮质代谢：CRF时健存肾单位日趋减少，肾脏清除肌肝、尿素氮等毒性物质的能力大为降低，因此需要通过肾外途径来消除或减少这些物质。胃肠道尤其是肠腔，是肾外清除这些物质的重要途径之一。以尿素为例，正常时肠道中部分尿素随粪便排出体外，其余在结肠中由细菌尿素酶分解成氨和二氧化碳，氨在门脉系统被重吸收，在肝脏中重新被利用合成蛋白质，或重新合成尿素。尿素分泌入肠腔，正常时约占总量的25％，尿毒症时可增至80％。有人利用中药煎剂灌肠的方法，每天可从肠道中清除6g尿素，最多者达2.5-6.6g／h。当然对尿毒症毒性物质的理解，尚不能认为尿素是其主要成分，但上述观点揭示肠道具有排泄毒性物质的能力。
    中药中的大黄通腑泄浊的作用加强了肠道排泄毒性物质的能力。据研究，大黄的致泻部位在大肠，它能提高远段和中段结肠的张力，使其运动加强，并能抑制钠离子从肠腔转移至细胞内，使水分滞留于肠腔而促进排便。大黄中呈结合状态的蒽醌衍生物是致泻的有效成分，尤其以番泻甙A作用最强，但在加热条件下易水解而丧失泻效，所以中医传统经验大黄用于攻下时要生用，且不宜久煎，宜后下。有人报道，以大黄为主灌肠治疗CRF，粪氮每日排出量增加0.8g，总氮排出量也增加。因此，大黄治疗CRF的机理之一就在于增加粪氮排泄。
     大黄及其鞣质还能影响血浆游离氨基酸谱，抑制肝脏和肾脏合成尿素，降低血氨，增强谷氨酰胺合成酶的活性，从而促进机体氮质的再利用过程。降低血中甲基胍和GSA水平，改变氨基酸组成比例，纠正低钙高磷血症，从而达到降低BUN和缓解尿毒症症状之目的。
古代文献没有大黄治疗肾病的记载。大黄首载于《神农本草经》：“大黄味苦寒，主下瘀血、血闭、寒热，破瘢瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。”明朝谬希雍在《本草经疏》中对这段经文作了如下解释：“大黄禀乎地之阴气独厚，得乎天之寒气亦深，故其味至苦，其气大寒，无毒，入足阳明太阳厥阴，并入手阳明经，气味俱厚，味厚则发泄，故其性猛利，善下泄，推陈致新，无所阻碍，所至荡平，有戡定祸乱之功，故号将军。味厚则入阴分，血者，阴也，故主下瘀血、血闭、寒热，破疲瘕积聚，留饮宿食，荡涤肠胃，通利水谷。其曰调中化食，安和五脏者，概指脏腑积既去，则实邪散而中自调，脏自和也。”大黄的上述功效与CRF攻逐、祛邪、通腑的治则相一致。
“清阳出上窍，浊阴出下窍”。 CRF时，脾肾虚衰，湿浊潴留，三焦壅塞，气化无权，升降失常，二便失司，临床上不仅可见到尿少尿闭，亦可出现大便秘结，即下窍不利，浊阴难以从下窍排出，潴留体内，致生他变，而成危候。《素问。六微旨大论》云：“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危。”另外，瘀血阻滞也是CRF的重要病机，故凡遇此证，应用大黄通腑泄浊，使浊邪有出路，活血化瘀，使络脉得通畅，对于缓解病情是十分必要的。李士材讲：“古人用大黄治虚劳吐衄，意甚深微，盖浊阴不降，则清阳不升，瘀血不去，则新血不升也。”
大黄苦寒泻下，若用量大且日久，有伤正之弊，CRF本己虚衰，故易致脾肾衰败，泄泻不止。因此，大黄需与补肾助阳，健脾和胃等扶正之品如附子、砂仁、薏米仁、山药等配伍使用。临床却常见某些患者，小便频多，大便溏泄，但症状及化验指标并未减轻，察其病机，乃脾肾气虚，虚而不约，或脾肾两虚，不能制水，或气虚下陷，关门失合，二便虽通而不调，清浊相混而不分，浊阴不能正常排泄。因此，浊阴的排泄要靠正常的气化功能，并不是单纯通腑泄浊所能解决的，仍需从脾肾调治，寓驱邪于扶正之中。由于正虚有气血阴阳之分，故扶正攻下时可相应地配伍益气、养血、滋阴、温阳之。
2、缓解肾组织的高代谢状态：CRF进行性发展有多个环节，残佘肾组织的高代谢状态是其中之一。这种高代谢状态促使健存肾单位细胞过度耗衰。有人在CRF动物模型的离体灌注肾实验中证明，残余肾单位有明显的氧耗量增加，糖代谢升高，菊糖清除率降低，钠重吸收率减少等高代谢状态的表现。应用大黄治疗可明显减少氧耗量、糖异生量，降低残余肾的高代谢异常。在细胞培养中，大黄及其提取物也补证实能有效地降低肾小管上皮细胞的增殖，降低细胞代谢。肾组织的能量消耗主要用于肾小管的重吸收，约占总消耗量的3/4。残余肾耗氧量的降低实质上是肾小管能量高代谢的抑制。因此，大黄除对全身氮质代谢的影响外，还选择性的抑制了肾脏，特别是肾小管细胞的高代谢状态，从而缓解了慢性肾衰的进展。
3、抑制肾小球系膜细胞增殖：系膜细胞在维持正常肾脏生理功能和肾脏病变的发生发展中起重要作用。在炎症和损伤的条件下，系膜细胞增殖，伴有系膜基质增多，增殖的系膜细胞所分泌的免疫介质又可加重炎性性病变。基质成分的改变及蛋白酶的释放直接影响基膜代谢，为肾小球硬化提供条件。因此，抑制系膜细胞异常增殖，有助于延缓CRF的进展。黎磊石等在体外细胞培养中首次证实大黄素纯品及大鼠灌服大黄后的血清均可抑制系膜细胞的增殖，这种抑制呈剂量依赖性，在一定范围内是可逆的。大黄对系膜细胞的这种抑制作用无疑在延缓CRF的治疗中起一定作用。大黄除直接抑制系膜细胞生长外，还具有拮抗促肾生长因子对系膜细胞增殖的兴奋作用。此外，大黄还抑制IL-2的生产抑制作用间接地加强了它对系膜增殖的抑制。大黄使由系膜细胞增殖所带来的病理变化、肾小球硬化得以推迟发生。
4、影响脂质代谢：脂质代谢紊乱是CRF的一个常见表现，通常表现为甘油三酯增加，高密度脂蛋白下降，极低密度脂蛋白增加，亚油酸水平下降等。其主要矛盾是肝脏合成脂蛋白增多和循环中富含甘油三酯的极低密度脂蛋白转移障碍。近年来的研究证实，脂质代谢紊乱是导致CRF进行性恶化的重要因素之一。在临床研究中证实，大黄口服可使CRF患者的脂质代谢紊乱得以明显纠正，甘油三酯下降，血清高密度脂蛋白明显升高。动物实验也得到了类似的结论。目前，文献中已有不少应用大黄制剂治疗高脂血症有效的报导。所以，大黄对脂质代谢紊乱的治疗作用也很有可能是延缓CRF进展的一个重要机理。
5、其他可能的机理：大黄除上述这些作用外，近来的研究已肯定它在抗凝血和血液流变学方面的作用。CRF患者伴有血液粘稠度增加及纤维连接蛋白增加。肾小球内凝血常常是肾脏病变恶化过程中重要的环节，大黄对凝血系统的影响是否也对延缓CRF起作用有待进一步研究。此外，大黄还具有消炎、免疫调节等方面的作用，这些效应对CRF进展的影响，都是值得深入探讨的问题。
二 、  冬虫夏草
   以大黄为主治CRF有肯定疗效，但可造成患者泻下过多，体力不足而不能耐受，长期灌肠的病人也感到不甚方便。因此，治疗CRF如何改善病人的虚弱状态，引起了人们的重视。近年来人们发现冬虫夏草不仅能改善病人的虚弱状态和肾功能，而且有多种治疗作用。
1.临床运用  1984年陈以平首先报道，在辨证论治的基础上加用冬虫夏草，每日4.5~6g，治疗CRF28例，平均观察2.6个月，结果治疗后Scr、BUN较治疗前显著下降（P〈0.01〉，而且淋巴细胞转化率明显提高，病人生命质量明显改善。冬虫夏草由于药源不足，价格昂鬼，在实际应用上受限制。近年来国内人工培植的冬虫夏草，其药理成分与天然的十分相似，为虫草的应用提供了广阔前景。1986年陈氏再次报道，用人工虫草菌丝做成的至灵胶囊代替天然虫草治疗CRF，近期治疗和远期疗效与天然虫草无明显差别。
2.文献论述  中医古籍关于冬虫夏草的论述并不多见，早期的本草专著如《神农本草经》、《新修本草》以及《本草纲目》等均未将其列入书中，直到清代吴仪洛方始其将其载于本草。吴氏《本草从新》谓虫草：“甘平，保肺益肾，止血化痰，已劳嗽.”赵学敏《本草纲目拾遗》论述较详：“夏草冬虫，感阴阳二气而生，夏至一阴生，故动而为虫……入药治诸虚百损，”“秘精益气，专补命门”，“治腰膝间痛楚，有益肾之功.”。唐容川《本草问答》云：“本草多不记载，今考其物，真为灵品……故欲补下焦之阳则单用根,若益上焦之阴则兼补肾,乃兴阴阳之作用，宜于真寒，而不宜于虚热.”《中华人民共和国药典》载：“本品有补肺益肾之功效，其性甘温，主治气短喘咳,腰膝软弱.”
3.作用机理  各地在观察CRF临床疗效的同时，对其作用机理也进行了一定的探讨，今将其作用机理归纳为以下几个方面：
补充必需氨基酸（EAA）：前面已述，CRF病人EAA水平降低，其中亮、异亮、缬氨基酸三种之链氨基酸具有重要生理功能。尿毒症患者在限制蛋白饮食后辅以EAA，可使患者BUN水平下降。经测定，冬虫夏草及其制剂中含有十余种氨基酸，其中六种属EAA，至灵胶囊中亮、异亮、色酸 赖氨酸含量均比天然虫草还高，特别是亮氨酸，可使芳香族氨基酸含量下降，并具有在体内抑制蛋白质分解的功能。冬虫夏草可能是通过补充CRF病人所缺乏的EAA，促使蛋白质的合成，减轻氨质潴留,从而起到治疗作用。
a 、调节钙磷代谢：钙磷代谢紊乱是CRF常见的并发症，有效的控制高磷血症是延缓肾功能恶化的重要措施。至灵胶囊具有升高血钙、降低血磷的作用，使钙磷代谢恢复正常，且与临床症状改善相符合，但这方面的机理不明。
  b、补充微量元素：据测定，CRF患者体内微量元素如锌、铬、锰等明显低于常人。人工虫草菌丝和天然虫草均含有15种微量元素，上述微量元素含量较高，特别是锌含量较高。锌是多种金属酶的活化剂，是RNA、DNA聚合酶的主要成分，参与机体蛋白质的合成，在CRF临床症状中起重要作用。因此，冬虫夏草治疗CRF可能与其补充微量元素有关。
  c、影响蛋白代谢：有人发现至灵胶囊对尿毒症病人体蛋白有明显影响。现已证明，尿毒症毒素对蛋白质代谢有抑制作用，至灵胶囊能降低CRF患者血清内中分子物质水平，且能使Scr、BUN水平明显下降，说明病人体蛋白代谢的改善可能与尿毒症毒素的排泄有关。朱汉威等用至灵胶囊治疗后，病人24小时蛋白定量减少，尿蛋白盘状电泳从高分子蛋白蛋白尿转为中分子蛋白尿，可能是至灵胶囊治疗后斟小球滤过膜的通透性发生改变，使一些高分子蛋白不易从肾小球滤过，从而使尿蛋白含量降低。
  e、调节免疫功能：虫草的免疫药理作用引起了许多学者的注意，但结论不尽一致，有人概括为以下几个方面：1对免疫器官的影响，主要表现为免疫器官（胸腺、脾脏）重量的增加。2对单核—巨噬细胞系统功能的增强作用。3对体液免疫功能的增强作用。4对细胞免疫功能的调节作用，多数实验结果表明，虫草或虫草菌对机体细胞免疫功能一抑制作用，部分实验结果提示，虫草或虫草菌能增强细胞免疫功能。虫草与虫草菌对机体细胞免疫功能调节作用的研究，结果不一致，可能与药理处理、动物选择及实验方法无统一标准有关。根据各位学者使用方法的一般了靠性推测，虫草对人类细胞免疫功能可能起选择性抑制性作用。5对自然杀伤细胞（NK）活性的增强作用。
  三、其他药物
1.黄芪   黄芪是治疗CRF的一味常用中药，味甘，性温，有补气升阳，固表止汗，利水消肿和托疮生肌等功能。《本草从新》谓黄芪：“生用固表，温分肉，实腠理，补肺气，泻阴火，解肌热；灸用补中，益元气，温三焦，壮脾胃。”CRF一般有气虚的表现，肺主气，肺气旺则脏腑之气皆旺，精自生而形自盛。《难经•十四难》云：“损其肺者益其气。”黄芪能补肺气，固肌表，增强抗病能力。气能生血，合当归益气生血，血充则阴长。王好古谓黄芪能“补元气，”甄权释曰：“补肾者，气为水母也……气旺则无下陷之患。”近年来，对黄芪的药理、药化做了大量的研究，为黄芪治疗CRF提供了理论依据。
1对免疫系统的影响：椐报道，参芪注射液于小鼠腹腔注射，能明显提高细胞免疫和体液免疫。研究表明，参芪注射液通过降低TS细胞，而发挥捉进机体免疫反应的作用。黄芪偏于补气，仙灵脾助阳，两者配伍治疗气虚、阳虚患者，是通过改变巨噬细胞表面机能状态而发挥作用。黄芪能明显地促进中性粒细胞趋化运动，后者在抗感染和免疫功能中起重要作用。
  2对血液系统的影响：黄芪可使红细胞、白细胞和血小板数值低下的大白鼠数值恢复到正常水平，还可使网织红细胞及巨核细胞数值低下的动物数值恢复正常。初步证实，黄芪能促进各类血细胞的生成、发育和成熟过程。用环鳞酰胺给动物腹腔注射制成模型，根据有核细胞记数与涂片的观察结果，表明黄芪以后有核细胞数明显增加。说明黄芪有促进骨髓造血功能的作用。其生理作用可能是黄芪促进细胞内cAMP的含量增加，cAMP使无活性的蛋白激酶系统转为有活性从而激活磷酸化酶，促进骨髓细胞的分裂分化。因此，骨髓细胞生长旺盛。参芪注射液可使长期应用丝裂霉素造成虚损病理模型的小鼠体重增加，红白细胞和红蛋白明显提高，脾脏、胸腺、肾上腺增大，表明参芪注射液对虚损小鼠有一定保护和补益作用。
  3对肾功能的影响：黄芪与辅酶Q10 配伍治疗肾衰动物，可明显改善肾功能，且对肾衰动物血肌酐下降的影响较单用一种药物作用明显（P＜0.01）,其作用表现在BUN下降及K+下降，以及对肾实质细胞代谢有明显的改善作用。临床用玉屏散治疗CRF27例，治疗后全身状况明显改善，BUN、Scr分别降低40%、30%,血清Zn显著上升（P〈0.01）.
  上述研究为黄芪治疗CRF提高免疫功能，预防感染，改善肾性贫血及肾功能提供了实验依据。
  2益母草  益母草辛开苦泄，含凉清热，既能活血行瘀,有能利尿消肿，为血中之水药。“血不利则为水”， 瘀血是水肿重要致病因素。现代医学证明，肾小球疾病存在着不同的高凝状态，肾衰时则更严重。益母草不仅活血化瘀，利谁消肿，而且能改善肾小球疾病的高凝状态及血液流变学异常，缓解病情，延缓肾衰的进展，有出血倾向者不可应用。
  （1）改善微循环：对大鼠造成异丙肾上腺素性微循环彰碍，经益母草治疗，血液流速、流态都明显改善，闭锁的毛细血管重新开放。益母草有促进肾上腺素造成局部血流微循环障碍很快恢复的作用，对肾血流量也有改善作用。
  （2）抗血小板凝集：动物实验证实，不同大鼠血小板悬液在ADP浓度为没毫升8~1.6ug时，都能到凝集现象，而在血小板悬液中加入益母草后，绝大多数样品对以后加入的ADP不再出现凝集现象。实验证实，益母草能使小鼠血小板内cAMP含量升高，显著抑制血小板凝集，但对大鼠血管壁PGI2样活性物质无影响。药物是通过抑制磷酸二酯酶活性，或通过激素等起作用。为益母草治疗肾小球疾病的高凝状态提供了依据。
  （3） 减低外周血流阻力：有人将益母草制剂直接注射入犬股动脉，观察给药后10分钟内血流量变化。血流量峰值增加为36.4%。血管阻力减少植为75%，10分种总血流量增加值47.2%。上述作用与生理盐水组对照比较，有显著差别。
  （4）降低血粘滞性：有人对20种中药作了此项实验，结果表明益母草有非常明显的降低血液粘度的作用，且有较强的升高红细胞凝集指数的作用（红细胞聚集指数与聚集性成反比，即聚集指数增高，反映红细胞聚集性降低），20种中药中以益母草作用最强。
3附子  由于对CRF病机脾肾虚的阴阳属性有不同见解，因此慢性肾衰治疗中是否应用附子，存在很大分歧。持否定观点的人认为，气阴两虚为主要病机。气阴复则阳虚自复，妄投桂、附等刚燥药，欲期温补，伤阴血，助邪火，临床上可使部分病人出血症状加重；即使有阳虚症状，亦应温润两顾，选加仙灵脾、巴戟天、肉苁蓉等。另一种观点认为，CRF以 阳虚为主，肾阳气虚的证候与肾功能减损存在密切的相关性。动物实验证实，温肾益气能提高实验性肾炎的肾小球功能，改善肾脏病理变化，延长动物存活时间。
      CRF由其他疾病发展而成，常因失治或虽经治疗而邪未除，缠绵不愈，迁延日久，形成CRF时已有几年、十几年、甚至几十年的病程，久病耗气，必须气虚，进一步发展，气虚阳衰，形成阳虚。此外，在慢性肾炎、慢性肾盂肾炎等原发病中，常兼夹湿邪，湿为阴邪，最易伤阳。脾为后天之本，肾为先天之本。脾阳虚则健运失司，饮食不化精微，反为湿浊,升降无权，湿浊不能下泻，致湿浊水毒之邪潴留体内。湿浊内蕴，上犯中焦则见恶心呕吐、口臭苔腻等中虚胃逆之证。水毒内留，上蒙清窍则见表情淡漠，甚则昏迷等清阳被阻之证。肾阳虚则气化无力，开合不利，水液内停，而成尿少、尿闭、水肿之证：若肾气衰微，命门火衰，元阳无根，则成阴阳离决之危候。湿浊充斥三焦，脾肾阳虚，湿从寒化，阻滞气机，血行不畅，瘀血内生，湿瘀交阻，变证从生。因此，脾肾阳虚是CRF的重要病理基础。实验检查证实，CRF病人有尿—17羟水平低下及血T3、T4 和TSH低下等肾上腺皮质、甲状腺功能低下的表现。
  澄其源而流自清，罐其根则枝乃茂。脾肾阳虚是CRF的主要病理基础，阳存则生，阳尽则死，温补脾肾之阳是CRF的重要治疗措施。张景岳所谓：“温补即所以化气，气化而痊愈者，愈出自然；消伐所以逐邪，逐邪而暂愈者，愈出勉强。”治疗湿浊,不可专事清利，以免苦寒再折其阳，温补即能化气，气化则能除湿。清代喻嘉言云：“凡治湿病，当利小便，而阳虚者，一概利之，转致杀人，医之罪。”
  附子辛甘大热，纯阳之品，温阳之要药。上而心肺，中而脾胃，下而肝肾，凡三焦经络诸脏诸腹，阳气不足，寒自内生，身冷肢厥，唇青囊缩者，用之有退阴回阳之功，起死回生之效。CRF由脾肾阳虚所形成的以阳虚证为主体的本虚标实证，非附子纯阳之品不能为功。早期用附子温补脾肾之阳以助气化，晚期阳衰阴竭用附子以回阳救逆。吴仪洛《本草从新》谓附子：“其性浮多沉少，其用走而不守，通行十二经，无所不至，能引补气药以复散失之元阳，引补血药以滋不足之真阴，引发散药开腠理以逐在表之风寒，引温暖药达下焦以祛在里之寒湿……开关门，消肿满，壮阳退阴，杀邪辟鬼。”脾阳虚者用附子自不待言，气阴两虚者亦可在养阴药及苦寒大黄监制附子燥热副作用的同时，取其蒸腾气化之力消肿泄浊,用其引火归原之功制止上浮虚阳：对湿从热化的湿热互结者来说，湿浊内蕴是根本，温肾阳则能驱阴霾，助气化，消水肿。当然，附子的应用要注意配伍及用量。阳虚类有湿热，附子配大黄，寒热并用。《素问•六元正纪大论》所谓：“湿淫以内，治以苦热。”寒湿壅塞中焦，附子配半夏、干姜，温阳化湿降浊.阳衰气败，阴阳欲绝者，伍人参，益气回阳，扶正固脱。病情轻缓者以其小量而治，病情重危者以大量而治。剂量6~-30g不等，甚至更大，阴虚火旺，或邪热入营动血者应禁用，以免助火动血。
  附子辛热有毒，但久煎后毒性大大减少，本草十八反中有乌头反半夏之说，附子亦在其中，现代《中药学大词典》亦将其列为配伍禁忌，然张仲景在《金匮要略》附子粳米汤中已将附子半夏溶为一方。笔者治疗CRF脾肾阳虚，湿浊中阻，胃气上逆之恶心呕吐，脘痞腹胀等，将附子与半夏配伍，温阳化气,降浊除胀,收到预期疗效,而未曾出现毒副反应。实践证明，用之得当，附子是治疗CRF不可多得的一味要药。

南京陈斌

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