让血栓不再无药可施：肝素，从肝脏里诞生的首席抗血栓药

南京陈斌

手术无影灯下，刀光血影，医生在紧张手术的同时，还需要提防一样会要人命的东西：血栓。

例如血管外科手术，那是在和血管玩儿刀，血管里的血液，极容易出现凝固，形成血栓。又例如骨科手术，各种器械齐上阵在骨头上叮叮当当，不采取措施，出现血栓是大概率事件。

手术过程中出现血栓是极为危险的事件。血栓随着血液循环，塞到腿部的静脉里，那就是下肢静脉血栓，轻轻松松废掉一条腿；堵在了肺动脉中，就是肺栓塞，分分钟要人命。

血栓去哪儿？最好哪儿也别去！

肝素，从约一百年前被发现至今，勇敢地与血栓作斗争，让人们面对血栓时，不再无药可施。


血液为什么会凝固？血栓是怎样形成的？一百多年前，这还都是谜。1916年，还是约翰·霍普金斯大学大二学生的杰伊·麦克莱恩，在他的老师威廉·亨利·豪厄尔教授的指导下，试图破解凝血的秘密。当时的学界认为，脑磷脂是一种促凝血物质，因此他们把目光放在了磷脂类物质上。麦克莱恩从狗的肝脏里提取出磷脂，加入血液中，看一看是不是会加速血液的凝固。

恰恰相反，他观察到的是，血液的凝固更慢了！

看来这种来自肝脏的磷脂，具有抗凝作用。取啥名好呢？叫做肝素吧。1918年，肝素这个单词（heparin），首次被豪厄尔教授提出。

豪厄尔对抗凝的研究一直在进行。1922年，豪厄尔改用水提取的方法，又发现了一种多糖类物质，同样具有抗凝作用，“任性”的豪厄尔再一次把新发现的抗凝物质，命名为肝素。

肝素在想当初，不仅身份混乱，使用起来也是一言难尽：头疼、恶心、发热等副作用频发，抗凝效果也很马虎，难以全面推广使用。

这是因为那时的肝素，苦于没有找到合适的提纯方法，质量不稳定，纯度不够，使用受到极大限制。

此时，另一革命性的药物，胰岛素也在蓬勃发展中。那时生产胰岛素，同样需要从动物的器官里提取，再采用重结晶的方法，获得较高的纯度，即用于临床治疗糖尿病。这项技术，给了肝素一个机会。

瑞典生理学家，埃里克·约尔佩斯向多伦多大学的查尔斯·郝伯特·贝斯特提出建议，可以借鉴提纯胰岛素的工艺来处理肝素。

贝斯特后来用牛肺和牛肠等器官作为原材料，经过提取、纯化、成盐等操作，最终得到了精制的肝素钠。1937年，肝素作为抗凝药，正式上市。

用牛肺和牛肠提取？肝素，不是应该从肝脏里提取出来的吗？

不仅肝脏里有肝素，在肺脏等器官组织里，都有肝素的存在。这是因为肝素是由肥大细胞、嗜碱性粒细胞生产出来的，而这些细胞，不仅肝脏里有、肺脏等其他器官里也有。

直到如今，肝素的生产还是离不开牛的肺脏或是猪的肠粘膜。

南京陈斌

肝素的抗凝、抗血栓作用，是明确的。

等等，为什么要把抗凝和抗血栓分开来说？有啥不一样？

在肝素的眼里，抗凝和抗血栓，是两件事。防止血液的凝固，为抗凝，血栓已经形成，把血栓溶解掉，为抗血栓。

这就相当于在大门口安装了一套安防用摄像头，小贼踩点时一看，这家有监控，不好下手，算了算了不偷了，此时，摄像头的功能是防止偷盗的发生，“抗凝”是也；如果此时还是有不长眼的，仍旧实施盗窃，此时就可以用摄像头进行取证、追踪小偷的逃窜路径，最终绳之以法，此乃“抗血栓”。

肝素最初的适用场景，是在手术中用来对付血栓，以抗血栓为主，同时，也带来一个矛盾：手术本身就是一个创伤的过程，如果肝素的抗凝效果过强，那么手术中的出血，岂不是一发不可收拾，十分棘手。

肝素的适应症还包括有脑梗、肺栓塞、深静脉血栓、血液透析时的血凝块形成等，这些场景，基本都是在玩命，又都是血栓惹的祸。此时的抗血栓的需求要高于抗凝血。

理想的状态是，肝素能够将血栓很轻易地溶解掉，同时不会造成凝血出现明显困难，这样才能尽量避免同时出现内脏出血等出血事件。

是时候讨论一下，肝素抗凝血以及抗血栓的机制了。因为只有了解工作原理，才能对肝素进行改造，得到更为理想的药物。


前文提到，豪厄尔发现，肝素不是磷脂，是一种多糖。单糖们像串珠一样首尾相连，连成长链，是为多糖。肝素，是由硫酸化的糖醛酸和葡萄糖胺的二糖单元组成的线性多糖。

葡萄糖、果糖等，常见的单糖，在所有的糖类物质中分子量最小；蔗糖、麦芽糖等，常见的双糖，由两个单糖单元相连而成；淀粉、纤维素，常见的多糖，分子结构由好多好多的单糖单元组成。肝素，也是多糖的一种，属于大分子物质。

不同的肝素分子之间，链的长度不尽相同，这点和胰岛素不一样。胰岛素也是大分子物质，但结构确定，错一点儿也不行。而肝素却是像是胡乱编组的火车，有长有短，长能长到短的七八倍。这类分子量大小不一的肝素制剂，又被称为普通肝素。

如果把其中的一个单糖比作一节车厢，那么18节编组是一个分界线。长度大于18节车厢的肝素，能够与抗凝血酶III（简称AT-III）结合，对凝血酶（简称FIIa）产生抑制作用，此时，表现出来的是抗凝作用。

而不论长度有多长，所有与AT-III结合的肝素都能对凝血活性因子X（简称FXa）产生抑制，并表现出抗血栓的作用。

发现了没，长度大于18节编组的肝素，既可以抗凝，也可以抗血栓；长度小于18节编组的肝素，抗血栓作用远大于抗凝作用。

咱们只想要抗血栓对吧？那把大于18节编组的肝素给拆分成两段或更多段，使得每个肝素分子都小于18节编组，理论上就可以去掉抗凝功能，只留下抗血栓作用。

将普通肝素降解（例如那曲肝素等），或是使用人工合成的方法（磺达肝素等），可以得到小分子量的肝素，即低分子肝素。

低分子肝素的抗FXa约是抗FXa的2至9倍，这意味着低分子肝素们有着较强的抗血栓作用的同时，抗凝作用并不显著。

于是，低分子肝素能够在获得满意的抗血栓作用的同时，还能够避免使用后的出血风险。

从普通肝素低分子肝素，肝素家族实现了自我升华，站上了抗血栓药的首席。

这并不等于普通肝素就没有了用武之地。在现行的药品说明书中，急性心肌梗死、弥散性血管内凝血（DIC）等致命疾病的治疗中，普通肝素义无反顾地冲在第一线，成为支撑生命天空的顶梁柱。


值得注意的，有一种较为罕见的情况下，越是使用肝素来抗血栓，越是容易招惹上血栓，这就是肝素诱导性血小板减少症。

这类患者在使用肝素类药物后，血小板的数量降低，身体处于极易出现血栓的状态下，如果不治疗的话，数天或数周之后，约一半的患者会发生血栓。

由于需要长期大量接触到肝素，透析患者是肝素诱导性血小板减少症较为常见的人群。

一旦出现肝素诱导性血小板减少症，应当立即让患者与肝素绝缘，包括普通肝素及低分子肝素，虽然低分子肝素出现该症的概率更小。至于抗凝药的使用，就需要召唤出阿加曲班、比伐卢定等非肝素类抗凝药了。