Nature免疫耐药元凶被找到！PAK4 抑制剂可改善 PD-1 疗效

南京陈斌

免疫检查点阻断疗法极大丰富了应对肿瘤的策略，其中程序性死亡受体 1（PD-1）阻断治疗，可以通过解除 PD-1/PD-L1 对抗肿瘤效应 T 细胞的抑制来使机体产生持续性的抗肿瘤效应

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。不过遗憾的是，这种免疫疗法只对一小部分患者有效，对于预先没有免疫细胞浸润的癌症患者的治疗效果有限。肿瘤组织中特异性 T 细胞浸润减少有多种原因，包括肿瘤细胞内抗原突变的减少，抗原处理机制的改变，HLA 的缺失，IFN 信号通路的缺失等

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。此外也有文献表明，肿瘤细胞内的一些信号通路，比如 MAPK,PI3K, 和 WNT 信号通路都可以减少 T 细胞的浸润

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通过研究这些信号通路引起免疫细胞浸润减少的机制，发现通路中的可调控靶标，或可增加肿瘤中 T 细胞的浸润，增强对免疫疗法的响应。

南京陈斌

近日，发表在 Nature Cancer 上的一项研究解释：为什么一些晚期癌症患者不响应 PD-1 阻断治疗的原因

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。研究发现在对 PD-1 阻断治疗无反应的患者肿瘤组织中，PAK4 基因含量较高。在小鼠肿瘤模型中，PAK4 基因敲除或者药理学抑制，都能改善对 PD-1 阻断治疗的响应，提高抗肿瘤效应。

缺乏免疫细胞浸润是主要耐药机制

研究人员首先对接受过抗 PD-1 药物治疗的黑素瘤患者的活检组织进行 RNA 测序。结果发现，对免疫治疗无反应的患者，致癌基因 PAK4（全称为 p21-activated kinase 4）高表达，且缺乏免疫细胞（T 细胞和树突状细胞）的浸润。

而对治疗有反应的患者，肿瘤组织里明显有更多的浸润性 T 细胞，CD8+T 细胞，髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞，差异十分明显。

南京陈斌

因此，肿瘤内缺乏免疫细胞浸润是抗 PD-1 抗体的主要耐药机制。PAK4 过表达，可能在抑制免疫治疗中发挥了作用。

PAK4 抑制剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤反应

为了验证 PAK4 的基因敲除或抑制能否增加肿瘤特异性 T 细胞在肿瘤组织中浸润的比例，从而使得肿瘤对 PD-1 阻断治疗更敏感。

研究人员利用 B16 鼠黑色素瘤肿瘤模型，该肿瘤对 PD-1 阻断治疗无原发的响应，而在 B16 中敲除 PAK4 基因，则阻断 PD-1 治疗可产生抗肿瘤效应。同时这种抗肿瘤效应是依赖于 CD8 T 细胞的，CD8 T 细胞的消除使得 B16 PAK4 敲除肿瘤对 PD-1 阻断治疗的响应消失。

KPT-9274 是目前临床试验中 PAK4 和 NAMPT 的抑制剂，研究人员在 B16 小鼠肿瘤模型中发现，和抗 PD-1 单独治疗或单独使用 KPT-9274 相比，两者联用有更强的抗肿瘤效果。

研究人员在恶性黑素瘤和结肠癌小鼠中，分别设置了空白对照组（蓝色），单独使用抗 PD-1 治疗组（红色），单独使用 KPT-9274 治疗组（绿色），联合使用 KPT-9274 与抗 PD-1（紫色）。

南京陈斌

结果显示，治疗 12 天后，联合治疗组的肿瘤体积显著减少，表明 PAK4 抑制剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤反应，二者在肿瘤治疗方面具有协同作用。

除恶性黑素瘤外，研究人员还在 18 种常见的癌症中观察到 PAK4 与 T 细胞浸润呈负相关，包括对抗 PD-1 治疗耐药的癌症，以及「癌中王」胰腺癌。

因此，这项研究的结果也可能扩展到不响应 PD-1 阻断治疗的其它肿瘤类型中，我们拭目以待临床研究结果。