葛根素干预冠心病患者胰岛素抵抗的研究

灵异怪医

　CHD患者的血脂、纤溶活性异常可能均源于IR的存在，三者之间相互作用，协同增加了心血管事件发生的危险性。葛根素治疗后，胰岛素分泌量减少，胰岛素敏感性提高，对防止HIS和IR的发生是非常有意义的。  
　　目前认为胰岛素抵抗(IR)可能是一独立的心血管危险因素，在冠心病(CHD)的发生、发展中具有重要作用。高胰岛素血症(HIS)及IR导致的体内生化、代谢改变和纤溶活性改变，可能引发血栓形成倾向，加重冠状动脉的粥样硬化并导致急性缺血事件的发生率增加。改善IR可能是减缓CHD病程进展的有效途径之一。本研究探讨葛根素改善CHD患者IR及提高胰岛素敏感性对血脂异常、纤溶机制紊乱的影响。
资料与方法 　　
　　1 研究对象
　　CHD组 依据1979年国际心脏病学会和协会及世界卫生组织(ISFC／WHO)制定的缺血性心脏病的诊断标准，选自1999年1月～2001年1月间门诊及住院的CHD患者共76例，随机平行分为常规治疗组(常规组)和葛根素治疗组(葛根素组)。常规组36例，男26例，女10例；年龄46～75岁，平均(54.8±13.8)岁；体重指数(BMI，24.22±1.79)kg／m2；其中陈旧性心肌梗死19例，不稳定性心绞痛17例；病程3～11年，平均(9.0±5.8)年。葛根素组40例，男28例，女12例；年龄45～73岁，平均(55.5±14.6)岁；BMI(24.45±1.85)kg／m2；其中陈旧性心肌梗死27例，不稳定性心绞痛13例；病程3～12年，平均(8.5±6.2)年。上述病例中陈旧性心肌梗死为发病后3个月以上，心绞痛为发病后1个月以上。所有病例均除外高血压病、糖尿病、内分泌疾病及肝肾功能障碍者。两组患者性别、年龄、BMI、冠心病类型及病程均有可比性。
　　对照组与冠心病组年龄、性别相匹配的健康查体者30名，男22名，女8名；年龄46～74岁，平均(53.8±15.3)岁；BMI(24.18±1.74)kg／m2。经病史询问、查体、血压、心电图、超声心动图、血糖检测均排除器质性心脏病、高血压病、糖尿病。
　　2 方法
　　2.1治疗方法：常规组使用美托洛尔25mg口服，每日2次；单硝酸异山梨酯缓释片60mg口服，每日1次；阿司匹林肠溶片100mg口服，每日1次。疗程均为3周。葛根素组则于常规组治疗基础上加用葛根素500mg加入生理盐水250ml，每日静脉滴注1次，疗程为3周。
　　2.2检测指标及方法：CHD组均在治疗前及治疗结束后，于清晨空腹采取肘静脉血。对照组择期采集空腹肘静脉血样。
　　　　血糖、血脂测定 均应用全自动生化分析仪，使用德国试剂盒。空腹血糖(FBG)测定采用葡萄糖氧化酶法。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均采用酶法。变异系数<5%。因本研究中病例TG均小于4.50mmol/L，故低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)采用Friedwald公式计算：LDL-C(mmol/L)=TC - HDL-C - TG／2.2。
　　　　血浆胰岛素测定 采用放射免疫法，严格按照试剂盒说明书操作。批内变异系数8.8%，批间变异系数11.5%。胰岛素敏感性指数(ISI)为空腹血糖与空腹胰岛素乘积的倒数。
　　　　组织型纤溶酶原激活物(tPA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)活性测定采用发色底物法，批内变异系数为5.5%，批间变异系数为11%。获得基础血样后，做静脉闭塞试验(VOT)，袖带于上臂充气压力至100mmHg，持续10min再次采血测定tPA活性，以反映内皮纤溶储备功能。
　　3 统计学处理：各项数据均以X±s表示，组间及治疗前后均数的比较均采用t检验。因ISI呈偏态分布，故取其自然对数使之正态化后进行分析。CHD患者以及葛根素组治疗后FINS、ISI与血脂、纤溶指标的关系采用直线回归法分析。
结果 　　
　　1 对照组与CHD组各项指标测定值比较见表1、2。两组FBG差异无显著性(P>0.05)，FINS、ISI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、VOT前及VOT时tPA、PAI-1差异均有显著性(P<0.01)。
表1　对照组和冠心病组血糖、胰岛素及ISI比较(x±s) 组别
例数
FBG（mmol/L）
FINS(mmol/L)
ISI
对照
CHD
30
76
4.71±0.63
4.74±0.65
10.11±3.74
15.26±4.61*
-3.77±0.41
-4.22±0.33*
注：与对照组比较，*P<0.01 　　2 CHD组患者FINS、ISI与血脂、纤溶指标的相关回归分析结果：FINS与TC、TG、LDL-C、PAI-1呈显著正相关(r=0.497，0.426，0.252，0.346，P<0.01，P<0.05)，与HDL-C、VOT时tPA呈显著负相关(r=-0.263，-0.321，P<0.01，P<0.05)，与VOT前tPA无显著相关；ISI与TC、TG、HDL-C、PAI-1呈显著负相关(r=-0.422，-0.419，-0.228，-0.296，P<0.01，P<0.05)，与HDL-C、VOT时tPA呈显著正相关(r=0.296，0.298，P<0.01)，与VOT前tPA无显著相关。
表2　对照组与冠心病组的血脂及纤溶指标比较（X±s） 组别
例数
TC
TG
LDL-C
HDL-C
tPA活性（IU/ml）
PAI-1活性（AU/ml）
(mmol/L)
VOT前
VOT时
对照
CHD
30
76
4.73±0.49
5.39±0.88*
1.34±0.27
1.71±0.63*
3.06±0.51
4.04±1.22*
0.52±0.07
0.37±0.13*
0.52±0.07
0.61±0.10*
0.86±0.12
0.61±0.11*
0.61±0.12
0.81±0.21*
注：为对照组比较，*P<0.01 　　3 葛根素组和常规组治疗前后各项指标测定值比较见表3、4。
　　两组治疗前比较，各指标差异无显著性(P>0.05)。葛根素组治疗后，FBG无明显改变(P>0.05)，而FINS显著降低，ISI显著增高(P<0.01)，与常规组治疗后比较，差异有显著性(P<0.01)；TC、TG、LDL-C降低(P<0.05，P<0.01)，HDL-C增高(P<0.01)，但与常规组治疗后比较，TC、TG均无统计学差异，LDL-C、HDL-C则差异有显著性(P<0.05)；VOT前及VOT时tPA活性均较治疗前增高(P<0.05，P<0.01)，PAI-1活性下降(P<0.01)，与常规组治疗后比较，差异有显著性(P<0.05，P<0.01)
表3　常规组和葛根素组治疗前后血糖、胰岛素及ISI比较(X±s) 组别
  例数
FBG（mmol/L）
FINS(mmol/L)
ISI
常规
治疗前
治疗后
36
36
4.73±0.66
4.71±70.64
15.25±4.67
15.27±4.87
-4.24±0.36
-4.26±0.33
葛根素
治疗前
治疗后
40
40
4.75±0.74
4.69±0.62
15.27±4.60
12.21±4.15*△
-4.21±0.32
-4.07±0.32*△
注：与本组治疗前比较，*P<0.01；与常规组治疗后比较，△P<0.01
表4　常规组与葛根素组治疗前后血脂及纤溶指标比较（X±s）
组别
例数
TC
TG
LDL-C
HDL-C
tPA活性（IU/ml）
PAI-1活性（AU/ml）
（mmol/L）
VOT前
VOT时
常规治疗前
治疗后
36
36
5.38±0.82
5.39±0.80
1.72±0.63
1.69±0.61
4.03±1.26
4.02±1.22
0.91±0.13
0.93±0.12
0.37±0.11
0.38±0.10
0.60±0.13
0.62±0.14
0.83±0.23
0.81±0.17
葛根素治疗前
治疗后
40
40
5.36±0.96
5.21±0.84*
1.71±0.6
1.64±0.68*
4.04±1.21
3.41±0.91**△
0.92±0.14
0.97±0.11**△
0.39±0.09
0.43±0.12*△
0.61±0.11
0.71±0.15**△△
0.82±0.22
0.70±0.18**△△
注：与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01;与常规组织治疗后比较，△P<0.05,**P<0.01；与常规组治疗后比较，△P<0.05, △△P<0.01
　　4 葛根素组治疗后FINS、ISI与血脂、纤溶指标的相关回归分析结果：FINS与TC、TG、LDL-C、PAI-1呈显著正相关(r=0.572，0.444，0.39l，0.524，P<0.01，P<0.05)，与HDL-C、VOT前及VOT时tPA呈显著负相关(r=-0.355，-0.328，-0.594，P<0.01，P<0.05)；ISI与TC、TG、LDL-C、PAI-1呈显著负相关(r=-0.411，-0.388，-0.366，-0.457，P<0.01，P<0.05)，与HDL-C、VOT前及VOT时tPA呈显著正相关(r=0.407，0.335，0.490，P<0.01，P<0.05)。
讨论 　　IR与CHD的密切关系已被大多数学者所认同。研究表明，IR可能在CHD的发生中起重要作用，并发现IR患者同时存在脂质代谢及纤溶机制异常，这可能是发生急性缺血性事件的重要因素。本研究表明CHD患者存在HIS和IR，而且伴有血脂异常和纤溶性降低，FINS、ISI与血脂和纤溶指标间存在高度相关性，提示HIS和IR在上述危险因素中处于中心位置。应用葛根素治疗后，FINS明显降低，ISI明显增高，表明葛根素可改善CHD患者的IR。
　　IR是导致脂肪代谢紊乱的中心环节，且常先于脂质代谢异常发生。其复杂机制尚不完全清楚。本研究显示，IR与血脂异常存在着高度相关性，而且IR越严重，血脂异常的发生率越高。葛根素治疗后，TC、TG、LDL-C降低，HDL-C增高。表明葛根素可能通过改善CHD患者胰岛素敏感性而对血脂代谢产生影响，从而发挥调脂作用，血脂异常随着IR的改善而改善，但与常规组治疗后比较，仅LDL-C、HDL-C具有统计学意义(P<0.05)，TC、TG虽有下降趋势，但未达统计学意义，可能与样本较小、用药时间短以及IR所影响的部位不同有关。
　　血液纤溶活性降低在缺血性心血管事件的发生中发挥了重要作用。IR患者同时存在PAI-1增高、纤溶机制异常。目前已将tPA、PAI-I活性变化导致的纤溶活性降低列入CHD新的危险因素。本研究亦显示CHD患者急性期后仍然存在纤溶活性降低，表现为tPA活性下降，PAI-1活性增高，以及内皮tPA储备功能减退。而且FINS、ISI与VOT时tPA、PAI-1呈显著线性相关意义，反映IR与纤溶活性降低密切相关。目前认为，HIS、IR以及血脂异常等因素可造成血管内皮功能损害，进而引起内皮纤溶功能降低。本研究表明，应用葛根素能够提高CHD患者tPA活性，降低PAI-1活性，与文献报道一致，而且VOT前及VOT时tPA活性均增高。可能是葛根素通过降低血浆胰岛素水平，削弱胰岛素对PAI-1合成释放的刺激作用，以及改善血管内皮功能，促进内皮合成与分泌tPA，使内皮tPA储备增加而恢复CHD患者内皮tPA储备具有重要临床意义。
　　本研究初步显示，CHD患者的血脂、纤溶活性异常可能均源于IR的存在，三者之间相互作用，协同增加了心血管事件发生的危险性。葛根素治疗后，胰岛素分泌量减少，胰岛素敏感性提高，这对防止HIS和IR的发生是非常有意义的。而且直线回归分析也反映了血脂、纤溶活性及内皮tPA储备异常随着IR的改善而改善，表明葛根素改善IR的作用在CHD治疗中具有重要意义，葛根素改善胰岛素敏感性的机理尚需进一步研究。
对于冠心病患者的胰岛素抵抗、血脂及纤溶活性异常，葛根素治疗有何意义？