糖尿病肾病中西医结合诊治进展

灵异怪医

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）常见的慢性并发症之一。WHO报告，目前全世界约有DM患者1.94亿，预测到2025年将上升到3亿。DN也随DM的发病率增加而逐年上升，据报道，DN的发生率1型糖尿病约为30%-40%,2型糖尿病约为15%-60%,病程长达25年的2型糖尿病患者尿微量白蛋白的排泄率升高者可达56%。国际统计资料表明，经济发达国家DN已上升至终末期肾衰（ESRF）的首位病因。
一、DN的病因和发病机制尚未完全阐明
　　DN的病因和发病机制尚未完全阐明。一般认为DN的发生、发展是多种因素综合作用的结果，主要包括肾小球血流动力学异常、生化代谢紊乱（多元醇途径、蛋白质非酶糖化及脂质代谢异常等），氧化应激、蛋白激酶C活化、多种细胞因子异常分泌（TGF-β、PDGF、TNF、IL-1、IL-6等）及遗传等因素有关。
二、病理
　　狭义的DN指糖尿病性肾小球硬化症，肾小球病变大体上反映了糖尿病性肾病的特征，其最初受累部位在系膜，基本病变是基底膜样物质增多，并侵占系膜细胞，同时还有毛细血管基底膜增厚。糖尿病性肾病还有各种肾小管损害，以近曲小管直段的富含糖元的淡染细胞为特征。随着病程的延长，糖尿病性肾病的患者的肾小球基底膜厚度显著增加，系膜基质也增加，系膜细胞成分减少，周围的毛细血管受压，导致缺血而最终废用。
三、临床上将糖尿病肾病的分为5期 　　按Mogensen分期,根据蛋白尿、肾小球滤过率（GFR,正常人为80-120ml/min）和肾脏的病理改变,临床上将糖尿病肾病的分为5期: 表1 糖尿病肾病的临床分期 分期
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期
Ⅳ期
Ⅴ期
临床分期
高灌注期
正常蛋白尿期
早期DN期
临床DN期
肾衰竭期
病理
肾脏肥大,高灌注、高滤过
GBM增厚,系膜基质增加
GBM增厚,系膜基质增加明显
肾小球硬化，部分荒废
肾小球广泛硬化，荒废
肾小球滤过率(GRF)
增高
增高或正常
大致正常
持续下降
进一步下降
<60
尿蛋白排泄率(UAER )
<10μg/min
<20μg/min
运动后增高，休息后恢复
20-200μg/min
早期20-70 晚期70-200
>200μg/min
大量蛋白尿
最终导致终末期肾衰
24h尿蛋白
　 <30 mg/24h
30-300 mg/24h
>0.5g/24h或呈肾病综合征
　 临床表现
　 　 血压开始增高
浮肿和明显高血压
少尿、水肿、严重高血压,贫血和代谢性酸中毒
　　由于临床诊断为糖尿病肾病时患者己达第Ⅲ期，故亦有建议将DN分三期(早期DN、临床DN、晚期DN)。 四、诊断临床糖尿病肾病的主要依据是蛋白尿 　　诊断临床糖尿病肾病的主要依据是蛋白尿，如糖尿病病史5年以上,又能除外泌尿系感染，糖尿病酮症酸中毒，心力衰竭，肾小球肾炎等因素，基本上可以诊断本病。 　　1.出现持续性微量白蛋白尿 (UAER20～200μg /min或30-300 mg/24h )，拟诊早期DN期。
　　2.UAER>200μg /min或>300mg/24h，或尿蛋白定量>0.5g/24h，或呈肾病综合征，拟诊临床DN期。
　　3. 大量蛋白尿血清肌酐升高，伴少尿、水肿、严重高血压,贫血，拟诊DN肾衰竭期。
　　4.若诊断有疑，可作肾穿刺活检。尿液分析，肾脏超声波检查等也有助于诊断。 五、中医病因病机：消渴继发“水肿”、“腰痛”、“胀满”、“尿浊”、“关格” 　　中国古代文献并无糖尿病肾病确切的病名记载，但古籍中所记载的消渴继发“水肿”、“腰痛”、“胀满”、“尿浊”、“关格”等病证皆属此病范畴。 　　目前认为DN的形成多因先天禀赋不足，五脏柔弱虚损，过食肥甘厚味，或因情志所伤，房劳过度，精气俱亏所致。在病机上，认为糖尿病的病机主要在于阴津亏损，燥热偏胜，主要涉及肺、脾、肾三脏，且以肾为主。病延日久，伤阴耗气，故临床常表现为气阴两虚。DN则尤以肾虚更为突出。肾气不足则疲乏无力，腰膝酸软，足跟疼痛，夜尿频多，气不化水，水湿内停。肾阴不足则口干咽燥，渴喜冷饮，手足心热，大便干结，很多患者气阴两虚兼而有之。肾水不足，肝木失养，阴虚阳亢，肾元封藏无权，尿频量多，头晕目花。本病迁延日久，阴损及阳，则肾阳亦损，导致阴阳两虚。此时水液蒸腾气化无权，内停而成为水饮水毒。最终肾元衰败，五脏受损，三焦受阻，升降失常，水湿泛滥，气机逆乱，转为关格。在糖尿病肾病过程中瘀血贯穿始终。阴虚内热，耗津灼液而成瘀，阳虚寒凝亦成瘀，气虚推动无力也致瘀，气滞也可生痰生瘀。因此，本病常是正虚邪实，虚实夹杂证，且互为恶性循环。 六、治疗 　　（一）积极控制血糖——预防DN的最好方法
　　早期诊断DM，积极控制血糖是预防DN的最好方法。任何糖尿病并发症的治疗首先必须严格控制血糖，使血糖尽可能接近正常，可防止或延缓糖尿病肾病的发生和发展。在1型糖尿病的DCCT试验中及2型糖尿病的UKPDS试验中，胰岛素强化治疗可使糖尿病肾病发生的危险性降低35%-60%。根据亚太地区的标准，最佳血糖控制标准为：空腹糖应控制在6.1mmol/L以下，餐后血糖控制在8mmol/L以下，糖化血红蛋白控制在6.5%以下。
　　临床上常用的口服降糖药均经肝脏代谢，肾脏排泄，但不同药物对肝肾损害程度各异。对DN者以应尽可能保护肾功能为宗旨，因此，对轻、中度肾功能不全者宜选用格列喹酮、吡格列酮、罗格列酮、瑞格列奈，对重度肾功能不全者宜选用胰岛素、α-糖苷酶抑制剂等。　
　　肾功能不全者禁用双胍类及磺脲类(格列喹酮除外)。 　　 （二）饮食疗法是DN的基本疗法
　　饮食疗法是DN的基本疗法。DN者除按DM饮食控制外，尚需注意低蛋白饮食治疗。适量减少蛋白质摄入量可减轻肾小球内压力，减少尿蛋白，延缓肾功能减退的速度。2002年美国糖尿病协会（ADA）对DN病人低蛋白饮食治疗提出如下建议：从临床DN期开始低蛋白饮食治疗，肾功能正常DN病人，饮食蛋白入量为0.8g/kg/d；肾小球滤过率下降后，饮食蛋白入量为0.6g/kg/d，且以优质蛋白质为主，同时应该补充足够的热量，必要时可补充必需氨基酸或酮酸。不同时期采用不同治疗方法，饮食治疗也应注意水、电解质及酸碱平衡，水肿时应限制钠盐和水的摄入。肾衰竭时应低磷、高钙、低钾饮食。如有酸中毒应进食碱性食物。
　　（三）严格控制血压：糖尿病患者常伴有高血压
　　糖尿病患者常伴有高血压，或因DN而继发高血压，长期高血压加重DN。
UKPDS研究结果表明严格控制血压对微血管终点降低37%。DM者血压控制目标为130/85mmHg以下，对DN者尿蛋白0.25-1g/d，血压应<130/80mmHg，尿蛋白>1g/d，血压应<125/75mmHg但要达到此目标，通常采用联合用药的方式。
　　各种降压药均可用于DM患者，但需认真考虑其利弊，首选ACEI，ARB、其次为CCB，必要时也可加用小剂量利尿剂和β-受体阻滞剂。
　　1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB） 作用的特点： 能够扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压力。糖尿病肾病Ⅰ期主要表现为肾小球高灌注压、高滤过，因此糖尿病病人早期开始应用血管紧张素系统阻断剂，对防止肾病的发生和延缓肾病的进展具有重要意义。此外，血管紧张素系统阻断剂还有抑制肾脏基质纤维化、增加机体对胰岛素的敏感性，减少蛋白尿以及降低心脑血管疾病死亡率的作用，因此应该作为糖尿病肾病的首选用药。但ACEI有引起咳嗽的副作用,在肾功能不全病人，由于血管紧张素系统阻断剂减少肾小球的滤过、升高肌酐、升高血钾。应密切观察。
　　2、钙拮抗剂（CCB） 降压特点：起效快，无咳嗽的副作用，对血脂代谢无不良影响，由于其扩张入球小动脉作用强于扩张出球小动脉，降低肾小球滤过率不明显。因此，该药不适宜单独用于糖尿病肾病早期。有研究表明，异搏定、硫氮卓酮保护肾功能的作用。而硝苯地平、氨氯地平并没有降低蛋白尿的作用。
　　3、β受体阻滞剂 降压特点：起效快，对血脂代谢无不良影响，由于其扩张入球小动脉作用强于扩张出球小动脉，降低肾小球滤过率不明显。因此，该药不适宜单独用于糖尿病肾病早期。酌情用于糖尿病及高血脂患者。
　　4、利尿剂（diuretics） 通过减少血容量降压，和ACEI、ARB类药有协同作用缓解肾小球的高滤过，虽也有影响糖、血脂代谢的不良反应，但小剂量应用副作用并不明显。因此可以作为联合用药的选择之一。
　　（四）控制高血脂：血脂异常能加重肾损害 　　 糖尿病患者常并存血脂异常，出现DN肾病综合征时常更重，血脂异常能加重肾损害。降低血胆固醇为主的他汀类药物，对肾脏具有保护作用。糖尿病患者血脂异常治疗的目标是：总胆固醇＜4.5mmol/L，低密度脂蛋白－胆固醇＜2.5mmol/L，高密度脂蛋白－胆固醇＞1.1mmol/L，甘油三酯＜1.5mmol/L。
　　(五) DN的终末期肾衰竭治疗与其他肾病引起的肾衰竭治疗无本质区别
　　DN的终末期肾衰竭治疗与其他肾病引起的肾衰竭治疗无本质区别。肾脏替代疗法是最终选择，包括透析和肾移植。DN终末期肾衰竭患者透析应早。透析的指标为：
①有尿毒症的临床表现；
②血清肌酐442-528μmol/L；肌酐清除率<15-20ml/min。
　　透析方式应根据患者情况及当地设备条件而定。腹膜透析由于可迅速掌握，心血管不良反应少，可免用肝素，不需特殊设备和不影响残余肾功能，已被迅速推广应用，其主要危险是腹膜炎，血浆蛋白和营养物质丢失等。血液透析具有不丢失血浆蛋白，效果肯定的优点，缺点是需要多次造瘘，可并发空气栓塞、感染和血栓。
　　肾移植其生存时间和恢复程度均明显优于透析治疗的患者，由于环孢菌素A、骁悉等新型免疫抑制剂的应用，DN患者生存率已接近非DN患者的水平，移植肾也有可能发生糖尿病性肾病。 七、辨证论治：临床应用归纳为三种证型 　　各家对DN不同时期进行动态辨证分型，为便于临床应用可归纳为以下三种证型。 　　（一）气阴两虚
　　主症：咽干口燥、倦怠乏力、多食易饥、口渴喜饮、气短懒言、五心烦热、心烦失眠、溲赤便秘、舌暗红少苔，舌体较大有齿痕，脉细数无力。
　　治法：益气养阴，活血袪瘀
　　方药：生脉饮合六味地黄丸加减：太子参、麦冬、五味子、生地、枸杞、山萸肉、葛根、黄精、茯苓、泽泻、丹参、当归等。 　　（二）肾气亏虚，瘀血阻络
　　主症：倦怠乏力，气短懒言、腰酸腿软，面色晦暗，形体消瘦，舌质紫暗或有瘀斑、瘀点，脉沉涩无力。
　　治法：益气补肾、化瘀通络
　　方药：参芪地黄汤合桃红四物汤加减：人参、黄芪、熟地、山萸肉、山药、葛根、丹参、当归、桃仁、水蛭等。 　　 　　（三）肾阳亏虚，水湿泛滥型
　　主症：面色晄白，形寒肢冷，周身浮肿，下肢为甚，腰膝酸软，伴心悸气短，腹胀尿少，舌淡白胖或暗淡，苔薄白，脉沉无力。
　　治法：温补肾阳，利水消肿
　　方药：济生肾气丸合温脾汤加减：附子、肉桂、熟地、山药、山萸肉、黄芪、车前子、葫芦瓢、制大黄、丹参、当归、杜仲等。 　　此外可见肝肾阴虚证，治宜滋养肝肾法，方用杞菊地黄丸、归芍地黄丸、一贯煎合二至丸。脾肾气虚证，治宜健脾补肾法，方如七味白术散，参苓白术散。阴阳两虚证，治宜阴阳双补法，方用桂附地黄汤等。更多见兼有脉络瘀阻，宜活血通络，祛瘀生新法，方用血府逐瘀汤、桂枝茯苓丸、桃红四物汤等。阴虚阳亢证，用杞菊地黄汤加味以滋阴潜阳、镇惊安神；肝肾阴竭，虚风内动证,相当于尿毒症后期，治宜羚羊钩藤汤加味。 　　在DN终末期常见浊毒上逆，症见精神萎靡，神疲嗜睡，胸闷纳呆，恶心呕吐，口有秽臭，尿少无尿，舌暗红苔白腻或垢腻，脉沉细无力，治宜逐毒降逆，可用大黄牡丹方，泻火泄浊解毒，如伴有肾阳亏虚者可加用温阳补肾之品。 　　兼血虚，面色苍白，口唇淡白无华，加生黄芪，当归、枸杞、熟地各；兼有肝郁气滞，加柴胡、枳壳各，赤芍；兼有肺胃燥热，口渴明显，加生石膏，知母；兼湿热中阻，恶心呕吐，苔厚腻，加陈皮、半夏、茯苓、竹茹等各。兼下焦湿热尿频、尿急、尿热、尿痛，加土茯苓、石韦、生地榆各； 　　血肌酐、尿素氮增高，浊毒上逆而呕恶不能进食、口臭苔厚腻者，常用香砂六君子汤加石菖蒲、佩兰、竹茹、旋覆花等和胃降逆、芳香化浊。尿糖高加蚕茧壳、五倍子；尿蛋白多加黄芪、苍术，牛蒡子；亱尿多加金樱子、覆盆子。血压高加杜仲、桑寄生；恶心呕吐者加紫苏、半夏、川连。 　　上述分型仅供参考，临床上千变万化，但万变不离其宗，可根据脏腑气血阴阳的虚损和各种邪实之证，辨证论治，方药也可灵活化裁，不必拘泥。 八、中药注射液 　　1. 黄芪注射液40ml加0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml，及速效胰岛素4u静滴，每日一次，能补气，有效降尿蛋白。 　　2. 丹参注射液10-20 ml加0.9%生理盐水或5%葡萄糖注射液250ml，及速效胰岛素4u静滴，每日一次，活血祛瘀，与黄芪合用能协同降尿蛋白。 　　3. 其他 川芎嗪注射液、葛根素注射液、当归注射液、血塞通注射液辅等均能辅助治疗糖尿病肾病。 　 　
请比较糖尿病肾病的中医治疗与西医治疗方法，说明中西医结合治疗的优势何在？