诺贝尔生理学或医学奖揭晓：信使疫苗技术落选 躯体感受研究登顶

南京陈斌

当地时间10月4日，在瑞典首都斯德哥尔摩卡罗琳医学院，诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼宣布，2021年诺贝尔生理学或医学奖授予戴维·朱利叶斯（David Julius）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），以表彰他们在“发现温度和触觉感受器”（for their discoveries receptors for temperature and touch）方面作出的贡献，两位获奖者将分享1000万瑞典克朗奖金（约合736万元人民币）。

诺贝尔生理学或医学奖揭晓：信使疫苗技术落选 躯体感受研究登顶
戴维·朱利叶斯（David Julius）是美国生理学家。他是加利福尼亚大学旧金山分校教授，曾获邵逸夫生命科学及医学奖。

阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），亚美尼亚裔，分子生物学家和神经学家，在美国加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所。

朱利叶斯和帕塔博蒂安身上有一些相似之处。严格说来他们都有移民背景，帕塔博蒂安于1967年出生在黎巴嫩，他的童年经历战火和动荡，19岁时来到美国定居洛杉矶。朱利叶斯的祖父母当年为了逃离东欧的反犹太主义，从东欧移民美国，朱利叶斯于1955年在纽约出生。

此前因新冠疫情呼声极高的mRNA技术今年未能获奖，此次获奖的领域也算不上爆冷，因为神经领域同样是近年来的热门。

我们是如何感知身边环境的？这是人类面临的最大的谜团之一。数千年来，我们的感觉机制一直令人们好奇不已。

人体对热、冷和触觉的感知能力对我们的生存至关重要，并且支撑着我们与周围世界的互动。在日常生活中，我们常认为这些感觉是理所当然的，但与此相关的神经冲动是如何产生，从而使温度和压力可以被感知的呢？今年的两位诺贝尔奖得主解决了这个问题。

戴维·朱利叶斯利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器。阿登·帕塔普蒂安利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器。这些突破性的发现促进了科学界展开大量的研究活动，使我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的了解更加深入，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，并为人类生理和疾病提供了新的见解。

“这真的揭开了大自然的谜团之一。”诺贝尔奖委员会总秘书长托马斯·佩尔曼说，“这是一个重要、深刻的发现，对我们的生存至关重要。”

南京陈斌

戴维·朱利叶斯利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）来识别皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器。阿登·帕塔普蒂安利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器。这些突破性的发现促进了科学界展开大量的研究活动，使我们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的了解更加深入，从而引领了神经科学领域的一场“变革”，并为人类生理和疾病提供了新的见解。

一一"神经系统如何感知热、冷和机械刺激"，有助于对经络、穴位本质与作用原理的研究。

南京陈斌

针灸穴位，针刺本质上就是一种机械刺激，灸本质上就是一种热刺激(温度)。

南京陈斌

2021 年诺贝尔生理学或医学奖于北京时间 10 月 4 日下午 17 点 30 分公布，今年的获奖者是 David Julius 和 Ardem Patapoutian，因发现温度与触觉受体获奖。


以下为丁香园编译诺奖官网对两位科学家研究成果的介绍。

感知热、冷和触觉的能力对于生存至关重要，这是人类与周围世界互动的基础。在日常生活中，我们认为这些「感觉」理所当然，但这些变化如何引发神经冲动？

今年的诺贝尔奖获得者 David Julius 和 Ardem Patapoutian 解决了这个问题。

David Julius 利用辣椒素（一种来自辣椒的刺激性化合物，可引起灼热感）来识别皮肤神经末梢中的热觉传感器，Ardem Patapoutian 则发现对皮肤和内部器官中的机械刺激做出反应的传感器，填补了人类理解感官与环境之间复杂相互作用的关键缺失环节。

南京陈斌

人类如何感知世界？

千年以来，感官机制如何运作激发着人类的好奇心：眼睛如何检测光线？声波如何影响我们的内耳？不同的化合物如何与我们鼻子和嘴巴中的受体相互作用，从而产生气味和味道.……我们还有其他方式来感知我们周围的世界？想象一下，在炎热的夏日，赤脚走过草坪，我们可以感受到炽热的太阳、风的轻抚和脚下每一片草叶。

17 世纪，哲学家 René Descartes（笛卡尔）曾设想不同部分的皮肤通过线与大脑连接，通过这种方式，踩在火上的脚会向大脑发送机械信号（图 1）。后来的发现则揭示了记录我们环境变化的特殊感觉神经元的存在。


图 1：哲学家笛卡尔想象的热量向大脑发送信号示意图

1944 年，Joseph Erlanger 和 Herbert Gasser 因发现不同类型的感觉神经纤维而获得诺贝尔生理学或医学奖，这些结果表明，神经细胞通过对不同类型的刺激检测和转导，实现对周围环境的细微感知。例如：我们能够通过指尖感受表面纹理差异，我们能辨别令人愉悦的温暖和痛苦的巨热。

但在 David Julius 和 Ardem Patapoutian 发现之前，我们对神经系统如何感知环境的理解仍然有个地方不清楚：温度和机械刺激如何在神经系统中转化为电信号？

南京陈斌

摸到辣椒，为什么会产生烧灼感？

1990 年代后期，美国旧金山加利福尼亚大学的 David Julius 通过分析辣椒素引起接触辣椒时感到的灼烧感，看到了重大进步的可能性。

已知辣椒素可以激活引起疼痛感的神经细胞，但这种化学物质如何真正引发痛觉当时仍然是一个未解之谜。

Julius 和他的同事构建了一个包含数百万个 DNA 片段的基因库，这些片段是感觉神经元中的表达基因，可以对疼痛、热和触摸做出反应。

Julius 及其同事假设该基因库中包含能编码辣椒素反应蛋白质的 DNA 片段，他们在通常不对辣椒素发生反应的细胞中表达了来自基因库的单个基因。

经过艰苦的搜索，他们确定发现了一个辣椒素感应基因（图 2），从而鉴定出该基因编码了一种新的离子通道蛋白，这种新发现的辣椒素受体后来被命名为 TRPV1。

Julius 进一步研究这种蛋白质对热的反应能力时还发现了一种热敏受体，它在人体感受到温度变化时被激活（图 2）


图2：David Julius 使用辣椒素来鉴定 TRPV1，这是一种由热痛激活的离子通道，使得我们了解温度变化如何在神经系统中诱导电信号。

TRPV1 的发现是一项重大突破，为揭开其他温度感应受体开辟了道路。David Julius 和 Ardem Patapoutian 各自独立地使用化学物质薄荷醇来识别 TRPM8 受体（一种被证明会被寒冷激活的受体），随后与 TRPV1 和 TRPM8 相关的其他离子通道被发现。

许多实验室相继开展研究项目，通过使用缺乏这些新发现基因的小鼠来研究这些通道在热感觉中的作用，David Julius 对 TRPV1 的发现使我们了解温度差异如何在神经系统中诱发电信号。

南京陈斌

机械刺激如何转化为触觉和压感？

尽管温度感觉的机制正逐渐被揭秘，但机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感觉仍不清楚。研究人员之前已经在细菌中发现了机械传感器，但脊椎动物的触觉机制仍然未知。

在美国加利福尼亚州 Scripps Research 工作的 Ardem Patapoutian 希望能够确定被机械刺激激活的受体究竟是什么。

Patapoutian 和他的合作者首先确定了一种细胞系，当用微量移液管戳单个细胞时，该细胞系会发出可测量的电信号。他们假设被机械力激活的受体是离子通道，并且在下一步中鉴定了编码可能受体的 72 个候选基因。这些基因被一一灭活，以此来探索负责研究细胞机械敏感性的基因。

经过艰苦的搜索，Patapoutian 和他的同事们成功地确定了一个基因，该基因的沉默使细胞对微量移液器的戳刺不敏感。一种全新的、完全未知的机械敏感离子通道被发现并命名为 Piezo1。第二个基因则被发现和命名为 Piezo2。感觉神经元被发现表达高水平的 Piezo2，进一步研究证实 Piezo1 和 Piezo2 是离子通道，会被施加在细胞膜上的压力直接激活（图 3）。


图 3：Patapoutian 使用培养的机械敏感细胞来识别由机械力激活的离子通道。经过艰苦的工作，他们发现了 Piezo1 和 Piezo2。

Patapoutian 的突破性发现使他和其他团队发表了一系列论文，证明 Piezo2 离子通道对触觉至关重要。此外，Piezo2 被证明在重要的身体位置和运动感知（称为本体感觉）中发挥着关键作用。在进一步的研究中，Piezo1 和 Piezo2 通道已被证明可以调节其他重要的生理过程，包括血压、呼吸和膀胱控制。

南京陈斌

It all makes sense!

两位诺奖获得者对 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道的突破性发现让我们了解热、冷和机械力如何引发神经冲动，以此来感知和适应周围的世界。

TRP 通道是人体感知温度的核心，Piezo2 通道赋予我们触觉和感知身体位置和运动的能力，TRP 和 Piezo 通道也有助于许多额外的感测温度或机械刺激的生理功能。

目前，还有很多正在进行中的研究侧重于阐明这些通道在各种生理过程中的功能，这些知识被用于开发多种疾病的治疗方法，包括慢性疼痛（图 4）。


图 4 今年的诺奖获得者的开创性发现解释了热、冷和触摸如何在我们的神经系统中引发信号，这些离子通道对许多生理过程和疾病发生来说非常重要

中西医融合观

        与经络没有关系。感觉如何发生与神经传导通路没有关系。