双歧杆菌三联活菌制剂可抑制促炎细胞因子分泌，或可预防新冠肺炎炎症风暴

南京陈斌

2019新型冠状病毒颗粒通过呼吸道黏膜扩散，感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周血白细胞和淋巴细胞等免疫细胞变化，是一种严重的炎症回响综合征。部分患者急性呼吸窘迫综合征和感染性休克进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。钟南山院士、李兰娟院士等多位专家呼吁关注新冠肺炎引起的炎症风暴。2月15日，中科院院士周琪在国务院召开的新闻发布会上，也特别提到了炎症风暴对机体的致命打击。

大剂量激素治疗“炎症风暴”遭质疑

寻找炎症关键细胞因子被关注

临床上，对于细胞因子风暴与急性呼吸窘迫综合征多给予抗感染药物、糖皮质激素、营养支持、人工通气辅助等非特异性联合治疗措施。

近期，因可抑制肺部炎症而广泛应用于SARS和MERS治疗的糖皮质激素被指出有临床证据不支持用于治疗新冠肺炎，大剂量激素治疗新冠肺炎炎症风暴存在争议，寻找诱发炎症风暴的重要通路被关注。

南京陈斌

2月7日，《柳叶刀》在线发布了一篇述评《临床证据不支持糖皮质激素用于治疗新型冠状病毒肺炎》，研究者梳理了涉及574例患者的6项研究，对急性呼吸窘迫综合征的治疗方法进行回顾，结果表明：没有足够证据表明用皮质类固醇治疗呼吸道感染有益。紧接着，《柳叶刀》在线发表了由中日友好医院呼吸中心曹彬教授领衔的一篇通讯。文章回应了上述述评，并表达了抗击新冠肺炎一线的医师对糖皮质激素用于新冠肺炎治疗的观点，即反对滥用激素，推荐重症患者尝试短程、中小剂量激素。

细胞因子风暴是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。

因此，发现新冠肺炎诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断其信号传导，将大大降低炎症反应对患者肺组织和多器官的损伤。

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促炎细胞因子IL-6是诱发炎症风暴的重要通路

在炎症反应当中，细胞因子有两种作用：（1）促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子和IL-6）可以帮助激活多种免疫细胞，促进炎症反应；（2）抗炎细胞因子能够激活另外的某些细胞，“削弱”炎症反应。

促炎因子可以激活和招募其他免疫细胞，免疫细胞可以分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，如此形成了一个正反馈循环；当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时，可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴。

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魏海明团队和徐晓玲团队发现了新冠肺炎重症患者发生炎症风暴的可能的关键机制为：2019新型冠状病毒感染后，迅速激活炎症性T细胞和炎症性单核巨噬细胞，通过粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-6，形成炎症风暴，导致严重肺部免疫损伤。该研究证实，IL-6是诱发炎症风暴的重要通路。

在国家卫生健康委和国家中医药管理局2月14日联合发布的“关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）的通知”中已经明确将IL-6进行性上升作为病情恶化的临床警示指标。

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3月3日，国家卫生健康委办公厅和国家中医药管理局办公室印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》，增加外周血炎症因子如IL-6、C反应蛋白进行性上升作为重型、危重型临床预警指标。

双歧杆菌三联活菌制剂可抑制促炎细胞因子分泌降低血液中IL-6水平

双歧杆菌三联活菌制剂被证明可有效预防肠炎，可减少促炎细胞因子的分泌。

Chen-Zhang Shi等研究证明，双歧杆菌三联活菌制剂可减少IL-10 KO小鼠结肠炎症，有效抵抗大肠杆菌入侵，减少促炎细胞因子的分泌；Hai-Mei Zhao等证明，复合益生菌增加T细胞调节能力；Hai-Hong Cui等证明，益生菌可抑制NF-κB的活化，降低TNF-α和IL-1b的表达，提高IL-10的表达，口服双歧杆菌三联活菌制剂可预防溃疡性结肠炎复发。

促炎细胞因子IL-6是诱发炎症风暴的重要通路，相关研究证明双歧杆菌三联活菌制剂可降低血液中IL-6水平，减轻炎症反应，抑制“炎症风暴”的发生。一项随机对照研究显示，老年人围术期口服双歧杆菌三联活菌制剂相比安慰剂组能降低血液内IL-6水平，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。研究人员对患者术前、术后第1天、术后第5～7天，3个时间点进行观察发现：术后第5～7天，双歧杆菌三联活菌制剂组IL-6下降幅度明显大于安慰剂组（-117.90±49.15比-14.93±15.21，P=0.044）。

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此外，近年来，益生菌应用于糖尿病、类风湿性关节炎的荟萃分析均显示出它能降低血液中IL-6的作用。

双歧杆菌三联活菌制剂可促进免疫调节

新冠肺炎患者多存在菌群失调的症状，其正常生理组合被破坏，而产生病理性组合，引起临床症状就称为肠道菌群失调症。李兰娟院士多次在采访中强调，维持肠道微生态平衡对减少新冠肺炎患者继发感染的重要性。2019年，谢建伟等研究表明，双歧杆菌三联活菌制剂治疗肠道菌群失调，可改善患者肠道功能，并能提高患者的免疫功能。

“服用具有免疫调节能力的特定益生菌及其制剂或发酵食品，可以提高人体免疫力。”近日，扬州大学食品科学与工程学院博士生导师顾瑞霞教授在回应益生菌与新冠肺炎的关系时表示，通常认为来源于人体自身胃肠道的人源益生菌具有相对较高的食用安全性。

据了解，双歧杆菌三联活菌制剂是长型双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌组成的肠道微生态制剂（均是人体原籍菌）,三株菌具有不同的菌种特性及益生功效，通过联合作用，全面发挥对肠道微生态的平衡及益生功能。双歧杆菌三联活菌制剂可直接对菌群失调的肠道进行校正，补充肠道需要的正常菌群，调节改善患者肠道内的菌群比例。

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此外，双歧杆菌三联活菌制剂被证明可辅助治疗儿童湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等变态反应性疾病，纠正Th1/Th2免疫失衡，降低复发率。

鲁艳等发表论文指出，双歧杆菌三联活菌制剂能够通过改善湿疹患儿肠道菌群，调节机体免疫平衡，增强患儿免疫功能，改善患儿临床症状，降低湿疹的复发率。韩彬等研究表明，益生菌辅助治疗哮喘伴变应性鼻炎可有效缓解临床症状。玲莉等证明，益生菌能通过调节湿疹患儿肠道菌群，纠正机体Th1／Th2平衡状态。

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上图表明，益生菌可以通过调节树突细胞、单核细胞、调节性T细胞和Th17细胞介导的免疫反应，从而发挥其免疫调节能力。

双歧杆菌和长双歧杆菌菌株可促进Th1反应，而相反，一些双歧杆菌菌株被发现能够诱导Th17增殖。

益生菌的应变特性需要进一步研究相应的益生菌与肠道黏膜免疫系统的相互作用机制。

更值得关注的是，双歧杆菌三联活菌制剂被证实可减轻肿瘤患者放化疗毒副作用。

中国学者蒋春灵团队在具有国际高影响力的学术期刊Cancer上发表了国内首个益生菌药品临床随机对照研究“双歧杆菌三联活菌制剂预防鼻咽癌同期放化疗所致口腔黏膜炎的临床研究”。结果显示，双歧杆菌三联活菌制剂有较好的增强免疫应答率，平衡肠道生态的作用。

该研究被《柳叶刀-肿瘤》高度评价，称此研究增进了我们对微生物和肿瘤的了解。美国俄亥俄州大学Leah Pyter教授同时指出：该研究结果表明在免疫功能不全的患者中可能通过口服益生菌作为一种非侵袭性的预先调节免疫的有效方式来减轻副反应。