IgA肾病

魏于兵

    lgA肾病又称为“berger病”、“lgA－IgG系膜沉积性肾炎”和“IgA系膜性肾炎”等，是我国常见的原发性肾小球疾病，是以IgA为主的循环免疫复合物沉积在肾小球系膜区所致。IgA肾病的特点是：反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，多以上呼吸道感染为诱因，伴有系膜IgA广泛沉积，同时有系膜细胞增多，基质增生，系膜区电子致密物沉积。lgA肾病的发病率有明显的种族差异，白色人种和黄色人种的发病率明显高于黑色人种，欧美地区的发病率仅为原发性肾小球疾病的10％左右，而我国及东南亚地区的发病率可高达30％～40％。本病以儿童和青年为主，30岁以下者约占总发病数的80％，男女之比为3：1～2：I。近年来的临床研究发现，IgA肾病的预后并非良好，约有15％～20％的病人在10年内最终发展成慢性肾功能衰竭。但发展的速度有明显的个体差异。
    中医古代文献中没有IgA病的病名，但根据IgA病的主要临床表现血尿，中医文献则有大量的叙述，可参考“尿血”一节。至于IgA肾病表现为水肿或单纯蛋白尿者，可参考有关章节的内容。
    【病因病理】
    〖中医学认识〗
    本病的发生主要是由于在人体抵抗力低下时，感受了风热或湿热之邪，或思虑劳倦损伤脾肾，气血失和，终致瘀血阻络，或热邪、湿热之邪损伤阴络，血不循常道而尿血。病久不愈，或反复发作，损伤正气，致脾肾亏虚，脾虚气弱，则气不摄血；肾虚阴亏，则阴虚火旺，均可致尿血。
    总之，本病属本虚标实，虚实错杂之证。一般而言，急性期多为风热犯肺，或火热炽盛，或温效瘀
阻，损伤阴络，致血液外溢而尿血，以邪实为主；慢性期多因脾肾亏虚，或气血两虚，或阴虚火旺，或因虚致瘀，损伤血络，血液不循常道而外溢。IgA肾病的病位在肾，与心、脾关系密切。从临床上看，本病以肾虚为主，且多阴虚火旺之证。
    1．风热扰络  起居不慎，感受风热之邪，热邪循经下扰阴络，导致血不归经，溢于脉外而见尿血。
    2．下焦湿热  暑温季节感受湿热之邪，或冒雨涉水，久卧湿地，或饮食不节，嗜食肥甘厚味，聚湿生热，湿热阻滞中焦，下注膀胱，损伤血脉而致尿血。
    3．心火炽盛  思虑过度，暗耗心血，血不养心，致心火独亢，向下移热于小肠，热伤血络而致尿血。
    4．阴虚火旺  劳欲伤肾，或色饮过度，损伤肾明，水不济火，相人独亢，损伤阴络而致尿血
    5．气下摄血  体劳过度，或营养不良，或久病正虚，先天不足影响后天，导致脾胃亏虚，中气不足，气血生化无源，终致气不摄血，血不归经而溢于脉外，发为尿血。
    6．瘀血阻络  久病入络，或火热之邪与血相搏，血与热结，阻于下焦，导致血不归经，引起尿血。
   〖西医学认识〗
    1．病因和发病机制IgA肾病的发病机制目前还不十分清楚，由于有颗粒状IgA和C3沉积于肾小球系膜和毛细血管，表明IgA肾病是由循环免疫复合物介导通过补体旁路激活所致的免疫性疾病。目前有关IgA肾病的发病机制的理论主要有以下几个方面：
    （1）粘膜异常免疫  lgA肾病的病理提示其基底膜含有J链的IgA沉积，说明lgA可能是浆细胞所分泌。有一些IgA肾病患者伴有含lgA分泌上皮细胞的肠道或呼吸道症状。此外，在部分IgA肾病患者中发现有抗饮食抗原（加麦胶蛋白、牛血清蛋白）和抗呼吸道病原（如巨细胞病毒、腺病毒、肝炎病毒）的 lgA抗体。这进一步说明 IgA肾病与粘膜免疫之间有内在的联系。近年来，利用粘膜免疫的方法成功地建立了IgA肾病的动物模型，更支持了此一学说。
    （2）机体免疫失调  在30％的lgA肾病患者中存在lgA类风湿性因子，说明免疫球蛋白的非粘膜膜来源。在患者的外周血淋巴细胞的检查中发现，IgA肾病患者的IgA特异性辅助T细胞增加而IgA特异
性抑制T细胞减少，OKT4／OKT8比率增加。但是，目前还不清楚这种T细胞亚群的变化是IgA增加的原因还是结果。
    （3）IgA免疫复合物清除障碍  在一些IgA肾病患者中发现不是由于IgA或IgA免疫复合物合成异
常，而是网状内皮系统清除功能障碍，导致IgA沉积于基底膜。此外，含IgAFc受体的吞噬细胞数量减少以及C3b溶解免疫复合物的功能受损，也可以导致 IgA免疫复合物的清除减少。
    （4）遗传因素由于IgA肾病的发病率存在着明显的地区差异，近年来又有报道IgA肾病在不同人群中发病率不同以及家族性IgA肾病，许多学者开始了IgA肾病的遗传学研究。在日本，认为IgA肾病与 HLA－DR4抗原有关，法国学者认为与比B35、B12有关，补体C3、C4、C6、G的基因频率和表现型频率在lgA肾病患者中普遍增高。近来开始有基因限制性片段长度多态性（RFLP）和PCR技术研究IgA肾病的基因片段，随着分子生物学的不断发展，IgA肾病的遗传学发病机制有望获得新的突破。
    2．病理
    （1）光镜   IgA肾病光镜下最常见的变化是系膜区由于基质增生和细胞增多而扩大，这种变化可轻可重。在IgA肾病的不同阶段，其病理改变是不一致的。大多数病人只有1～2叶表现为细胞增生，组织学称为“局灶节段性系膜增生”。少数患者可无细胞增生或增生轻微，称为“微小系膜损害”。或者细胞增生弥漫分布于整个肾小球各小叶，称为“弥漫性系膜增生”。偶尔可见不同程度的系膜植入和粘连。
    （2）免疫荧光   最具有特征性的表现是在肾小球系膜区有以 IgA为主或只有 IgA沉积物，融合成块状或散在呈颗粒状，这是IgA肾病诊断的标志IgG和C3在系膜的沉积率高达90％，IgM沉积的报道各有不同，也可见纤维蛋白原沉积。近年来发现巨细胞病毒抗原和乙型肝炎病毒表面抗原与IgA肾病有关。
    （3）电镜   几乎所有病人的肾小球系膜上都可见细小均一的颗粒状电子致密沉积物。上皮足突一般
保持良好，弥漫性足矣消失可见于肾病综合征的病人。在许多肾小球的Bowman球囊的基底膜上可见性质不明的电子致密物沉积。
【临床表现】   
IgA肾病一般有两种类型的临床表现。
    1．逆转的急性速发性肉眼血尿
    （1）患者以急性发作的肉眼血尿为起病标志，在此之前无尿检异常病史。
    （2）多见于儿童，肉眼血尿多继发于上呼吸道感染，少数病人继发于消化系统、泌尿系统、皮肤等部位的感染，间歇时间多为24～48小时。肉眼血尿可持续数小时至数天不等。
    （3）少数患者除有肉眼血尿外，还可见类似急性肾炎的临床表现，如一过性高血压、蛋白尿、血尿
素氮升高，较少见到急性少尿型肾功能衰竭综合征，一般在治疗后可获得缓解。
    （4）第一次肉眼血尿的出现标志着本病的开始，以后可有不同程度的蛋白尿或镜下血尿。在肉眼血尿消失后，约有60％的病人会再次出现血尿，复发多见于呼吸道感染之后，且易于患感染性疾病。发作次数1～20次不等，发作的间隔时间随发作次数的增加而延长。
    2．无症状尿异常   常在体检时发现血尿或／和蛋白尿，在此之前，血尿或／和蛋白尿可存在很长时间，但无法确定，表现为无症状尿异常。通过检查可以发现持续性或间歇性镜下血尿，轻度蛋白尿，偶有管型。部分病人可出现大量蛋白尿（每日＞3～5g）以及严重高血压和慢性肾功能衰竭。
    【临床分型】
    原发性lgA肾病的临床表现多种多样，目前尚无统一的分型标准，主要有以下3类。
    1．急性可逆性肉眼血尿   典型表现为继发于上呼吸道等感染之后出现的肉眼血尿，2～3天后减轻为镜下血尿，常反复发作。
    2．无症状性尿改变   包括持续性或间歇性镜下血尿、轻度选择性蛋白尿及偶见管型，大多数患者无临床症状，仅通过体检被发现，经肾活检而确诊。
    3．肾炎综合征   在表现为肾病综合征、肾功能衰竭和恶性高血压。
    WHO将IgA肾病的组织学表现分为5级：
      I：轻微损害。
      Ⅱ：微小病变伴少量节段区域的增殖。
      Ⅲ：局灶性节段性肾小球肾炎，少于50％的肾小球呈现显著性变化
      Ⅳ：弥漫性系膜损害伴有增殖和硬化。
      V：弥漫性硬化性肾小球肾炎，80％以上的肾小球被累及。
    【理化检查】
    1．尿液检查   可以是肉眼血尿，也可以是镜下血原，一般以畸形红细胞为主，大小不一，可出现芒刺或血红蛋白溢出。约60％的患者有蛋白尿，但多为微量蛋白尿，亦可每日达3～5g以上。
    2．血清学检查   50％患者血清IgA增高，以多聚体IgA为主，＞400mg％有诊断意义。IgG、IgM
浓度正常或稍高。血清补体成分浓度多正常，但50％～75％的患者C3碎片增高，10％一15％的患者IgA免疫复合物升高。部分患者HLA－DRW4、BW35、B12可有频率增高。许多学者在IgA肾病患者的血清中发现抗牛血浆蛋白抗体，抗呼吸道病原、胶原蛋白、麦胶蛋白、肝炎病毒和肠内菌丛抗体。此外IgA特异性抑T淋巴细胞（Ts）减少，IgA特异性辅助T淋巴细胞（Th）增多。IgA肾病患者中还发现IgG包被的自身红细胞清除缓慢。
    3．活体组织检查   在前臂掌侧皮肤活检中约50％患者毛细血管内有IgA、C3、裂解素、纤维蛋白原沉积。
    4．病理检查   是本病最具特异性的检查，是本病确诊的关键，详见前述“病理”部分。
    【诊断要点】
    （l）在临床上有肉眼血尿、镜下血尿和/或无症状性蛋白尿，出现咽炎同步血尿，应考虑有IgA肾病的可能。
    （2）本病的确诊必须依赖肾活检，其特征为系膜区基质增生，系膜细胞增多，系膜区扩大。
   【鉴别诊断】
    1．急性肾小球肾炎   在临床上，IgA肾病常因各种感染而诱发，一般没有或有很短的间歇期，部分病例出现一过性氮质血症，表现为急性肾炎综合征的本症患者应注意与急性链球菌感染后肾小球肾炎鉴别。后者潜伏期长，一般为1～2周，以蛋白尿为主，经休息和一般治疗8周左右多可痊愈。
    2．出血性感染性膀胱炎   IgA肾病个别病例在病毒感染后出现血尿，低热、腰痛、尿路刺激症，应与出血性感染性膀胱炎和其他泌尿系统感染性疾病相鉴别。后者尿细菌学检查、尿培养可发现细菌生长，抗生素治疗有效。肾活检则可进一步鉴别。
    【治疗方法】
    〖中医辨证〗
    1．辩证要点
    （1）辨有无外感   IgA肾病常因外感而诱发，为急性发作阶段，除有尿血、腰痛等原有肾病表现外，还可兼见发热、怕冷、咽喉肿痛等外感风热的表现。缓解期无外感表现，仅仅表现为阴虚火旺。气不摄血、瘀血阻络所致的尿血等症。
   （2）辨有热无热   血证中辨热具有重要的意义。热邪易伤血络，导致出血。热有内热和外热之别，虚热和实热之分。外热除有体温升高外，还伴有风热客表的表现。内热则无体温升高，仅仅自觉发热，伴有口干、烦躁、尿赤、舌红苔黄等症。虚热主要责之于肾，是肾阴亏虚，阴虚内热的表现。实热主要责之于心，为心火独亢，移热于小肠所致，可伴见心烦失眠、口舌生疮等症。无热主要责之于脾，为脾气亏虚，气虚不能摄血，血不归经，溢于脉外而致，可伴见疲乏无力、少气懒言、面色萎黄等症。
    （3）辨有无瘀血   IgA肾病病史较长，易反复发作，常常因久病入络，血热博结，瘀阻下焦，导致
血不归经而发为本病，可伴见腰腹刺痛、舌质紫暗有瘀斑或瘀点、脉细涩等症。
    2．治疗原则
    （1）解表祛邪  IgA肾病急性期往往因外感风热之邪而诱发，治疗时应解表清热，祛除在表之邪，使表解正安，病情得到遏制而缓解。
    （2）扶正固本  IgA肾病在缓解期主要是阳虚内热，灼伤脉络，或气虚不固，这是本病的病机关键所在。即使因外感而诱发，正虚因素也不可忽视。在IgA肾病整个治疗过程中，始终要固护正气，尤其要注意滋阴清热，补肾健脾。只有脾肾充实，虚热得以清除，血液得以循常道，而尿血得以停止。另一方面，正气充实，则可抵御外邪的入侵，防止急性发作。
    （3）清热凉血  无论内伤还是外感，热邪灼伤阴络是其病机的基本方面之一。因此，用清热凉血的
方法治疗就可以保护血络免受热邪的侵犯，络宁血止。不过，清热之法当区别实热和虚热、表热和里热，分别施治。
    则标本兼顾  IgA肾病反复发作，日久不愈，往往虚实夹杂。此时，治疗应标本兼顾，治标包括解表、清热、活血之法，固本有滋阴、益气、补肾、健脾之别。尤其要重视滋阴补肾在本病治疗中的作用。   
【转归与预后】
    通过对IgA肾病的观察，发现lgA肾病不是一种良性疾病。有不少患者可发展至肾功能衰竭，但发展的快慢有很大个体差异。有些患者经肾活检诊断后不久即出现肾功能衰竭，而有些患者20年甚至更长时间才出现肾功能衰竭。在西欧，通过对大量病人的随访观察，发现 IgA肾病的10年存活率为80％～90％，30～40年以后有20％～30％患者发生进行性肾功能不全，诊断后每年有1％～2％患者进入肾衰终末期。
    一般而言，IgA肾病发展缓慢，出现肾功能衰竭的可能性较其他肾病小。有些病人尽管出现轻、中度肾功能损害和高血压而寿命基本正常。血清IgA水平、血尿发作的严重性和频率、皮下IgG沉积情况与预后多无直接关系。
    通常突发性肉眼血尿可能提示急性肾衰的开始，但反复发作的肉眼血尿则对病程的进展和预后无明显意义。一般显示预后不良的因素有：
    （1）男性。
    （2）起病年龄较大（40岁以后发病）。
    （3）起病时肾小球滤过率减少。
    （4）持续大量蛋白尿（每日2g）。
    （5）中度高血压和持续镜下血尿伴蛋白尿。
    （6）肾脏病理提示弥漫性、增生性肾小球损害伴有节段性或弥漫性新月体形成；局灶性、节段性肾小球硬化或肾小管萎缩；微小动脉硬化；问质纤维化；末梢毛细血管IgA、C3沉积。
    【预防与调护】
    〖预防〗
    （l）饮食上，应吃低蛋白饮食，尤其不能进食含有谷蛋白的牛奶等食物。禁食辛辣、香燥、煎炸之品，以防助热生火，加重咽喉等部位的感染。戒烟酒。
    （2）注意劳逸结合，避免过度劳累，损伤正气，降低机体抵抗力。适寒温，随时增减衣服，防止着
凉而感冒。
    （3）适当节制性生活，在性生活中要防止过于劳累和着凉。
    （4）小儿患者应停止免疫预防注射，以防诱发或加重病情。
    （5）患有急慢性扁桃体炎、肠炎、肝炎和皮肤感染者，因积极给予抗感染治疗，足量、足疗程使用抗生素，彻底治愈感染性疾病。如扁桃体炎反复发作，内科治疗无效时可考虑手术摘除。
    （6）避免使用对肾脏有损害作用的药物。
    （7）合并高血压者，应积极使用降压药，防止肾功能的进一步损害。

南京陈斌

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