汪承柏谈赤丹退黄颗粒研制思路与过程

江满月圆

               汪承柏谈赤丹退黄颗粒研制思路与过程
    赤丹退黄颗粒的研究历时20余年，在“六五”至“八五”这15年中列为国家科委、国家中医药管理局“中医中药治疗重度黄疸肝炎”的攻关专题。1992年开始申报新药，2001年完成了2、3期临床试验全部工作，并于2001.12获得国家药品监督管理局新药证书。赤胆退黄颗粒由中国人民解放军302医院技术顾问汪承柏教授牵头完成，在此请他对该新药的研制思路与过程，向大家作一介绍。我们也可以从中看出，中药新药的研制与创新，离不开中医基础理论的指导。

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    第一步  探明病因病机
    赤丹退黄颗粒，主治个型病毒性淤胆型肝炎，主要作用为消退黄疸。黄疸一症，《内经》首发其端，仲景继之。他在《伤寒论》（238条）中明示“阳明病发热，汗出者，此为热越，不能发黄也；但头汗出，身无汗，齐颈而还，小便不利，渴饮水浆，此为瘀热在里，身必发黄，茵陈蒿汤主之”。此条文精辟地阐述了瘀热在里发黄的证治。其病因病机为湿热上蒸而不外散，湿热内蕴而不下行，用茵陈清湿而解郁热，佐栀子清利三焦，以通水道。大黄除胃热，导火下行兼清血分之热。论证精深，治则明确，组方严谨，服之黄退。对于以湿热为病机的黄疸，以清利为治则组方，几为我国千古医家辨证论治之准则。自唐宋至明清，名医辈出，而其论治主旨未越仲景范畴。

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    汪承柏教授六十年代开始从事中西医结合治疗病毒性肝炎，其时以急性肝炎为主。用清利法为治，对病程短的急性肝炎轻度（TBiL<85.5umol/L）、中度（TBiL<171umol/L）、重度（TBiL>171umol/L）黄疸者均有明显的退黄效果。时至七十年代发现病程超过1个月的急性和慢性重度黄疸肝炎，用清利法不仅退黄效果不好，而且难以控制其TBiL的进行性上升，致使不少淤胆型肝炎逐渐演变为重型肝炎而死亡。他们在总结中发现90％左右的慢性重型肝炎系在慢性重症淤胆型肝炎基础上，因长期高胆红素血症导致肝细胞液化和凝固性坏死演变而成。故加速慢性肝炎黄疸消退是改善这类病人预后的关键。他们从临床实践中深深体会到，若拘泥于清利法则难以取效，不得不拓宽思路，另辟蹊径，寻觅新法为治。

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    为攻克这一难关，汪承柏教授查阅了千古医家之名著，从内经到近代著作，从中颉取了3000余条有关黄疸病的病因病机、治则方药。同时从美国和加拿大文献检索中心引进4000余篇有关淤胆型肝炎的各种论著摘要。对上述中西医精华历时年余经过认真阅读与分析，发现当时国内外西医治疗方法大都雷同，于是决定取中医药独擅之长，作为主攻方向。为此认为深入探讨病程日久之急性重症淤胆型肝炎和慢性重症淤胆型肝炎的病因病机是创造新疗法的关键，通过对十余年来所治之病案逐一分析，发现对用清利法有效者，大多以湿热为主证；而无效者中以湿热为主证者不及10％；其临床特征为病程长、血瘀重、里热盛。张仲景说：“诸病黄家虽多湿热，经脉久病不无淤血阻滞也”。《诸病源侯论》中云“血瘀在内，则时时体热而发黄”。《临证指南》中述及“气血不行则发黄”。《素问.瘘论》中说“肝气热则胆泻”，“胆泻则发黄”。肝藏血，肝气热则为血热。《寓意草》中说“胆气热，胆汁满而溢于外，以渐渗于经络，则身目俱黄”。根据总结病例之共同特征，结合历代医家之经验，确认病程日久之急性肝炎和慢性肝炎黄疸的病因病机不是湿热，而是瘀热胶结，其主治为血瘀血热。

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    第二步  确定治则方药
    既然急、慢性重症淤胆型肝炎之病因病机为瘀热胶结，其主证为血瘀血热，当以凉血活血为治，不应在拘泥于清利法。正如《伤寒明理论》等著作中所示“黄家热盛，治法亦自有殊”，“治疸需分新久，久病又当变法也”。凉血活血法，古代医家已有记载。如《金匮要略》中用硝石矾石散治黄，系因硝石咸寒走血，逐其瘀热之血“。《读医随笔》中提及”治黄兼用化瘀药一二种，如桃仁、红花、茜草、丹参“。经过我们反复分析上述处方不完全与临床符合，况且经少数病例试用疗效欠佳；单味药有可选之处，但不尽适合。   
   本着继承不离古，发扬不离宗的原则，确立三条组方原则：针对病因病机；参照古代医家治验；结合黄疸的发病机制。
   选用丹参作为主药，其味苦微寒，入心肝经，具有养血活血作用，《重庆堂随笔》中云“丹参，降而行血，血热而滞者宜之”。《本草汇言》中云：“丹参，善治血分，去瘀生新，_……性倍芎穹。”
   至于赤芍，古代医书中并未记载有退黄作用。1981年7月收治1例慢性肝炎失代偿、肝硬化病人，大量腹水，TBil453umol/L，用多种中西药物治疗，对改善症状及退黄均无效。大便频数，日行20余次；如水即吐，不能进食；腹水顽固不消。考虑这三个症状均与门脉高压有关。实验研究证明赤芍有降低门脉压作用，故在原方中加入赤芍60g，药后1周大便日行2～4次，呕吐停止可以进食。2周后TBil由453降至212umol/L。这一奇效的出现，虽属偶然，但笔者决心从中找出必然。

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    经查阅历代论著，开拓了思路。《别录》中云：“赤芍通顺血脉”；《药品化义》中云：“赤芍，味苦能泻带酸入肝，专泻肝火。肝藏血，因此清热凉血。”李时珍说：“赤芍药散邪，能行血中之滞”。在借鉴古代医家经验基础上，结合临床之偶然一得，汪教授决心进行临床验证。
    同年12月，汪教授所在的中国人民解放军302医院收治1例急性重症淤胆型肝炎，病程60余天，转入院前在院外用过近10种中西药治疗。转入时TBil：298umol/L，重用赤芍治疗42天，TBil降至38umol/L。其后又收治10余例均获显效。至此提出“凉血活血重用赤芍治疗重症淤胆型肝炎”的学术观点，并于1983年发表首篇论文（中医杂志，1983；6：30）

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[这个贴子最后由江满月圆在 2004/03/04 05:30pm 第 1 次编辑]

    在形成“凉血活血重用赤芍治疗重症淤胆型肝炎”的观点之后，此项研究得到了院领导的高度重视，于1982年成立了专题研究组，进行了大量动物实验，以探讨其作用机制。经过长达三年的研究，证明以赤芍、丹参为主药的协定处方有降低血栓素B2（TXB2）、改善血液黏滞度、增加肝脏血流量、降低血管紧张素（ACE）、加强胆红素结合、改善肝脏病理（含光镜和电镜）、利尿通便等作用。以上实验均是用ANIT造成的动物胆汁淤积模型，经过多次重复得出的结果，其中最具有价值的结果是降低TXB2和改善肝脏病理。ANIT造成的动物模型证明胆汁淤积时有胆管粘膜的损伤，刮下动物的胆管粘膜测定其TXB2含量，发现超过正常动物近10倍；而TXB2有明显的收缩胆管作用，体内过多的TXB2可导致胆红素排泄障碍。赤芍、丹参具有明显的抑制和降低TXB2作用，有利于胆红素的排泄和改善肝脏病理，在实验研究的基础上，专题研究组对82例重度黄疸肝炎（慢性重症淤胆型肝炎5例，慢性重症肝炎30例）进行了临床研究。两组病例的TBiL均值分别为419.9（波动范围78.07）umol/L及480.51（波动范围136.80）umol/L，TXB2均值分别为360.0pg/ml及270.50pg/ml，说明慢性淤胆型肝炎TXB2明显高于慢性重型肝炎。在治疗后取血复查TXB2，其时两组病例（慢性重症型肝炎只包括存活病例）TXB2均值分别为116.2及120.0pg/ml（正常人TXB2均值为127.0pg/ml）；两组病例的TBiL均值小于85.5umol/L，从而表明了以赤芍、丹参为主药的成药有明显的降低淤胆型肝炎TXB2的作用。与此同时对63例（急性重症淤胆型肝炎16例，慢性重症淤胆型肝炎47例）肝炎患者进行了治疗前后肝活检。治疗前两组病例的TBiL均值分别为480.5（波动范围160.6）umol/L及375.86（波动范围155.33）umol/L，治疗后两组病例的TBiL值正常或接近正常，肝脏病理光镜及电镜均显示明显改善。两组病例第二次肝穿刺与第一次肝穿刺相隔平均时间为66.87及65.4天。
    上述实验及临床研究，证实了以赤芍、丹参为主药体现“凉血活血重用赤芍治疗重症淤胆型肝炎”观点的赤丹中成药有确切的疗效，其作用机制为抑制与降低TXB2，改善肝脏病理，加速黄疸消退。这些研究为其后的临床验证打下了坚实的基础。

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[这个贴子最后由江满月圆在 2004/03/04 07:41pm 第 2 次编辑]

    第三步   长期临床验证

    本项研究被列入国家科委、国家中医药管理局“六五”至“八五”攻关专题后，除进行有关申报新药的药效、毒理等研究之外，重点工作是临床疗效验证。
    在六五至七五期间302医院收治重症淤胆型肝炎49例，病程均超过30天；慢性重症淤胆型肝炎146例。两组病例在院外均用过多种中西药物治疗，其中半数以上用过肾上腺皮质激素，均因黄疸进行性加深或持久不退而转入我院。转入时两组病例TBiL均值分别为450.24（波动幅度171.86）umol/L及376.54（波动幅度158.6）umol/L，临床辨证湿热型1例，血瘀血热型194例，其中6例兼湿热。专院后，停用原治疗，补充维生素k1，对消化道症状严重者静脉补液，用单一赤丹中成药治疗。疗效判断标准：治疗8周后TBiL小于51.3umol/L为显效，TBiL小于85.5umol/L为有效，其它为无效。显效与有效共167例（85.6％）；无效28例，其中18例调整处方后黄疸消退，10例改用综合治疗。
    在“七五”期间，专题研究组将赤芍、丹参做成胶囊在国内17家协作医院观察350例，260例（76.29％）达到显效或有效。
    在“八五”期间，本院收治350例（治疗前TBiL均值为359.3（波动幅度142.4）umol/L，其中118例单用赤丹胶囊治疗，退黄总有效率83.1％。国内24家协作医院用此方治疗679例病毒性淤胆型肝炎，退黄总有效率86.04％。
    赤丹退黄颗粒于1992年开始申报新药，2000年5月获国家药监局临床试验批件，开始进行新药的2、3期临床试验。该试验由上海中医药大学附属曙光医院等7家国家药品监督研究基地完成。2期临床试验采用中心、随机、开放、加诺片对照分组方法。疗程均为8周。退黄疗效标准为：治疗8周后，TBiL=<25.5umol/L为显效；TBiL降至25.6～34umol/L为有效；TBiL无变化或加重为无效。2期临床试验共248例（试验组124例，对照组124例）；3期临床试验共416例（试验组312例，对照组104例）。试验结果：2期临床试验，TBiL均值治疗前试验组及对照组分别为140.21及138.17umol/L，治疗后8周两组分别为31.95及50.70umo/L，退黄总有效率89.51％，对照组为70.16％，3期临床试验，TBiL均值治疗前试验组及对照组分别为133.27及124.21umol/L，治疗后8周两组分别为37.48及45.77umol/L，退黄总有效率试验组为88.66％，对照组为76.60％。

江满月圆

    结语
  
    这项研究长达20余年，旨在探索新疗法，长期改善病人预后。虽然只是研制成三类新药，但仍感到欣慰，因为：其一，该药是以充实的中西医理论为基础，针对主治疾病的病因病机，选药组方，体现了先进性，而不是低水平重复；其二，通过动物和临床研究，阐明了作用机制，具有科学性；其三：经过临床反复验证，确认了其安全性、有效性，而且是国内首家研制的用于治疗淤胆型肝炎的新药。
    （文章来源 中国中医药报）

江满月圆

[这个贴子最后由江满月圆在 2004/03/04 08:24pm 第 1 次编辑]

   月圆按：
    1.考 清.陈士铎《辨证奇闻.五疸门》治酒疸用白芍至一两，今汪承柏教授首创大剂赤芍疗重症淤胆型肝炎效若桴鼓。《神农本草经》载芍药不分赤白，后人方分为赤白二芍。或以此等分别为妄，不知孰是。今赤芍可效，白芍效乎？陈氏为汪氏之滥觞乎？
    2.汪承柏教授偶用大剂赤芍得效，此实为偶然也。而汪氏乃汲汲于此，终将偶然化为必然。个中自有道理，此文露出端霓。