[转帖]复方的拆方研究

万应丸

复方的拆方研究
(一)从单味药有效成分研究到复方的拆方研究
    单味药有效成分的研究是中药现代研究的开端，它为以后的中药现代研究奠定了基础，没有对众多单味药的深入研究，是很难开展继它之后的中药复方现代研究的。
    在长时间的单味药有效成分研究的过程中，人们同时也注意到，中药以单味药形式使用的情况在临床上毕竟属于少数，而最多、最主要的用药方式则是复方，即将多味药组合在一起使用的情况。所以，如果不进行中药复方的研究，是无法真正揭示中药奥秘的。于是，不少进行单味药有效成分研究的人员，开始把研究的注意力转向复方、并按照单味药研究的思
路对中药复方进行拆方研究。拆方研究，顾名思义就是将复方按照其组成拆开来进行研究的意思。一开始其基本思想仍是单味药的有效成分研究，但在研究的过程中，人们也逐渐认识到仅仅寻找复方中高效的药效成分，尤其是仅寻找单一的药效成分是不够的，还必须从复方中各单味药的不同作用，以及它们之间的相互关系去认识复方。
    拆方研究最重要的意义就在于它将中药复方引入中药现代研究的范围。因为人们认识到单味中药只是复方中的一个单元，要想揭开中药之秘，则必须去研究中药复方。
(二)从实例看拆方研究
    复方拆方研究的兴起，使人们开始从现代科学的角度认识中药复方，它的成功范例解释了不少复方的作用机理，给中药现代研究人员以很大鼓舞。拆方研究通常是选择那些临床疗效确切的古代名方来进行的，同时对一些临床疗效很好的民间验方也进行了一定的研究。
    1．寻找有效成分——当归龙荟丸
    拆方研究一开始的目的，是寻找方中高效的药效成分，按照这样的思路也取得了一些成绩，甚至发现有些复方就是单一的有效成分在起作用，如当归龙荟丸。
    当归龙荟丸一方出自刘元素的《宣明论方》一书，全方由十一味药组成(当归、龙胆草、栀子、黄连、黄柏、黄芩、大黄、芦荟、青黛、木香、麝香)。临床研究发现，该方对慢性粒细胞型白血病有效。中国医科院某院附属医院血液内科及成都中医学院附属医院内科，用当归龙荟丸的中成药，即原方作为“当丸一号”治疗22例慢性粒细胞型白血病病人，其有效率为72．7％，但有腹部隐痛、腹泻等副作用，少数人还出现腹胀、恶心、呕吐等症状。从总体效果来看，当归龙荟丸不失为一个治疗慢性粒细胞型白血病的有效方剂。此后，因方中的麝香价格问题，研究单位将其删去，自制了无麝香的当归龙荟丸的加减方“当丸二号”，治疗病人10例，有效率为80％，副作用同前。从“当丸二号”的治疗效果可知，麝香既不增加疗效，也不是产生副作用的根源，对慢性粒细胞型白血病来讲，麝香完全是一味无效药物。因此认识到在有效的复方中，有可能既存在着有效药物，同时也存在着无效药物。于是开始了以寻找有效药物、减少药味，提高疗效为目的的拆方研究。从删去了麝香的“当丸二号”中又删去了黄连作为“当丸三号”，共治疗5例病人，均有进步。由于删去麝香、黄连后的“当丸三号”，其疗效不变，副作用依旧，遂考虑到是否是由于该方具“泻”的作用而导致白细胞下降，故将“当丸三号”进一步拆成“泻方”(由芦荟、大黄、龙胆草、木香组成)——“当丸四号”，与“不泻方”(由黄芩、黄柏、栀子、当归、青黛组成)——“当丸五号”。“当丸四号”共治疗3例病人，因副作用太大无法坚持，断续用药者亦未见到疗效。用“当丸五号”治疗6例病人，有效率50％，副作用较轻。由于疗效的问题，研究的焦点又集中到“当丸二号”上来，考虑到其中起泻下作用的已有大黄，遂删去了有相同作用的芦荟，青黛也因不是常用的清热解毒药，又有“败胃”作用，所以也被删去，配成“当丸六号”，共治疗6例病人，无1例见效，且有腹痛，腹泻等副作用。由于“当丸六号”治疗失败，遂将删去的芦荟、青黛配成“当丸七号”共治疗病人7例，有效率100％，但腹痛、腹泻的副作用较明显。很显然，“当丸六号”为无效组，而“当丸七号”为有效组。于是进一步对“当丸七号”中的青黛、芦荟分别进行了小鼠白血病Lm2的筛选工作，发现其中的青黛对其有抑制作用，遂用青黛配制成“当丸八号”，共疗15例病人，有效率为100％。当明确了当归龙荟丸中的有效药物为青黛后，又对青黛进行了单味药有效成分研究，发现了青黛中的有效成分——靛玉红。并进一步完成了靛玉红的化学合成工作。经临床检验，发现靛玉红除对慢性粒细胞型白血病有效外，对急性粒细胞型白血病也有一定疗效。‘’l＼’”。可以看出，靛玉红这个很有前途的抗癌药物的发现，是中药复方拆方研究的一个成功的范例。
    在主要对古代名方进行研究的同时，对临床上疗效不错的一些民间验方也进行了拆方研究。如民间引产用的验方散剂，由天花粉、牙皂、狼毒、细辛组成。其引产的效果是肯定的，但因毒、副作用太大，故意外事故较多。拆方研究后发现，仅用其中的天花粉、牙皂制成的糊剂，或用天花粉素、牙皂素制成的胶囊，疗效仍能保持，但毒、副作用较大。进一步研究发现，是天花粉中的天花粉蛋白具有引产作用，因天花粉蛋白可以使胎盘绒毛膜细胞变性坏死，从而引起胎儿流产。后将从天花粉中提取分离的天花粉蛋白，制成天花粉蛋白针剂，在临床上试用于中期引产，安全而有效。将天花粉蛋白进一步用丙酮精制提纯，可使其临床疗效变得更好，而且几乎无毒、副作用
    2．从方中各单味药的不同作用和相互关系认识复方——麻黄汤
    在拆方研究的过程中人们认识到，有些复方必须从方中各单味药的不同作用，和它们之间的相互关系来认识。如伤寒论中的麻黄汤，麻黄汤由麻黄、桂枝、杏仁、甘草四味药组成，主要用来治疗感冒。药理实验结果表明，麻黄汤全方具有的发汗、解热、镇痛、镇静、止咳、平喘、祛痰、抗炎、抗过敏等作用，是由方中的几味药分别承担的。其中麻黄主要是发汗、平喘；桂枝主要是解热、镇痛、镇静；杏仁主要是止咳；甘草主要是祛痰、抗炎、抗过敏。经有效成分研究发现是麻黄中的挥发油发汗、麻黄碱平喘；桂枝中的桂皮醛解热、镇痛、镇静；杏仁中的杏仁甙止咳，甘草中的甘草甜素和甘草次酸抗炎、抗过敏，甘草次酸还可祛痰。从麻黄汤中各味药的不同作用来看，它们分别从不同途径，针对感冒的诸症状进行对症治疗。从方中各味药之间的关系来看，桂枝单用解热作用弱，与麻黄配伍，则解热作用增强；麻黄与杏仁相配伍，可加强止咳平喘作用。可以看出，麻黄汤是通过方中各药的不同作用，以及各药之间的相互配合，来共同达到一个治疗目的的。再如用于治疗菌痢的香连丸，是由黄连、木香组成的，全方具有抗菌、解痉等作用。其中抗菌作用主要来自动黄连所含的小檗碱，解痉作用主要是由木香所含的生物碱完成的。可以看出，两味药一个抗菌，一个解痉，相互配合，共同止痢，故而其疗效优于单独使用抗菌药。
    3．从分子水平剖析名方——芍药甘草汤
    在对名方进行的拆方研究中，有些是从分子水平角度进行实验的，如芍药甘草汤的研究。芍药甘草汤一方出自张仲景的《伤寒论》一书，由白芍、甘草组成，在临床上主要用于治疗腓肠肌痉挛，该病主要是由于过度出汗导致脱水，引起钠、钙、镁等电解质平衡紊乱，肌内神经细胞应激性增强而引起痉挛的。也与腓肠肌过度疲劳、下肢受凉、小腿静脉瘀血有关。分子药理学实验表明，芍药配质酮有松驰肌肉的作用，能抑制间接刺激骨骼肌所致的颤搐反应，其作用机制为去极化型。甘草皂甙在单用不呈作用的浓度下，可以明显增强芍药配质酮对神经肌肉接头部位的阻断作用，也能增强芍药甙对颤搐的抑制，实验还表明，其只对去极化型阻断能增效。另外，甘草皂甙和芍药甙均可增加膜阻力，二者合用还有加强作用的趋势。芍药甙并能抑制游离Ca’’所致的收缩。故推测本方抑制肌肉颤搐反应的机制，可能是因方中的芍药甙在膜的周围抑制了C广’的动态变化，方中的甘草皂甙增加了突触后膜的阻力，使Na’／K’膜阻抗减少，抑制了膜对K’的通透性，通过细胞膜上两种离子的共轭作用，从而抑制了肌肉颤搐反应。
  4．改造名方——苏合香丸
  在拆方研究中，人们发现，名方有时不一定是完美的，按照需要可以进行改造，其比较成功的例子可以说是苏合香丸了。苏合香丸载于宋代《太平惠民和剂局方》一书。全方由十五味药组成(白术、青木香、犀角、香附、朱砂、诃子、白檀香、安息香、沉香、麝香、丁香、荜拨、冰片、苏合香油、乳香)。上海第一医学院附属华山医院在临床上将其用于心肌梗塞的
病人，获得良好的止痛效果‘’“。此后，因药源紧缺等原因，删去了一些药材，改制成冠心苏合丸(苏合香油、冰片、麝香、青木香、乳香、朱砂)，经几年临床验证，同样具有良好的治疗效果，治疗冠心病、心绞痛146例，症状好转率达91．5％。对由6味药组成的冠心苏合丸，为了进一步改进处方和剂型，创制一种作用快、疗效高、副作用小的药物，根据冠心苏合丸的组成，分为五组进行了药理实验。结果证明，冠心苏合丸中只有苏合香脂和冰片有效，而另外三味药(檀香、青木香、乳香)无效。遂决定从冠心苏合丸中再删去檀香，青木香、乳香、朱砂四味药，并将苏合香油改为苏合香脂、且用量减半。其理由有以下5点；
    (1)上海第一医学院所做急性心肌梗塞狗的实验表明，单味苏合香脂和冰片具有与冠心苏合丸相类同的减慢心率，部分回升冠脉窦血流量和降低心肌耗氧量的作用，而檀香、青木香、乳香的作用不明显。
    (2)上海第一医学院所作的小白鼠耐缺氧试验证明，苏合香脂和冰片能显著延长小白鼠耐缺氧的存活时间，而檀香、青木香、乳香则作用不明显。
    (3)单味冰片片剂173例临床抗心绞痛，有一定的治疗作用，有效率为64．4％。
    (4)处方中的朱砂含硫化汞，有一定的镇静作用，过去主要作着色剂用，在临床上有个别病人发生皮疹，可能与朱砂有关，故考虑不宜采用。
    (5)苏合香中主要含有香脂酸，原冠心苏合丸均采用苏合香油，其中含香脂酸仅1％左右，而目前改用苏合香脂，其香脂酸含量高达30％左右，为了节约进口药材，将处方中苏合香用量减半，虽然量减半，但香酯酸含量比原处方提高15倍左右。
    由苏合香脂和冰片组成的苏冰滴丸，共治疗冠心病、心绞痛301例，症状有效率83．4％，心电图有效率31．5％，与冠心苏合丸相比较低。为了提高疗效，又试制了人参苏合丸(苏合香脂、人参、麝香、丹参、蟾酥、冰片、乳香、肉桂)，试用25例，21例有效，有效率为84％。由于人参苏合丸疗效与苏冰滴丸几乎没有差异，又试制了苏心丸(人参、麝香、冰片、肉桂、蟾酥，苏合香脂、牛黄)，并在临床上与日本的救心丸进行了双盲比较，结果表明，苏心丸的疗效与日本救心丸的作用相近，而且副作用小于救心丸。遂于1983年将苏心丸定名为麝香保心丸正式投产使用。从苏合香丸到麝香保心丸历经了十年时间，起先是因为苏合香丸中某些药物的药源短缺等原因而产生改造原方的想法的，之后药味不断减少，研究逐渐深入，发现苏冰滴丸虽然起效迅速但作用较弱，同时作用持续时间也短，故又在此基础上，结合单味药的现代研究资料，参考现代医学对冠心病、心绞痛致病机理的认识和相应的治疗原则，将苏冰滴丸的组成扩大，最终得到了起效迅速、疗效稳定、携带及服用均很方便的麝香保心丸。
    5．中西药复方制剂
    由于复方拆方研究的成功，使人们对中药复方的组成有了进一步的认识，明白了方中各单味药有可能是通过不同的作用而共同达到一个治疗目的的。因而依据中药复方多味药不同途径治疗疾病的思路，成功地组成了既不同于西药，又不同于中药的服用量小，疗效又高的一类新型药物——中西药复方制剂。如“抗感冒4号片”就是由金银花、野菊花、射干、阿斯匹林、扑尔敏、维生素C等制成的。由于它们之间的协同作用，增强了疗效，因而用于流感和一般感冒时，有效率达98．4％。再如“舒心散”，舒心散由三七、赤芍、郁金、乳酸心可定组成。方中三七、赤芍增加冠状动脉血流量，扩张冠状动脉，并可强心、降压、降血脂；郁金能降脂，预防或减轻动脉粥样斑块的形成；乳酸心可定，为冠脉扩张药，利用它的效专力速的特点，配伍中药以弥补其作用时间短暂的缺点，中西药配伍相互取长补短，增强疗效，临床用于治疗冠心病、心绞痛总有效率达87％。又如“槟榔煎加呋喃丙胺”制剂，实验研究结果表明，槟榔煎剂促使小鼠体内血吸虫肝移，其机制可能是槟榔碱麻痹血吸虫的运动功能，从而使原来存在于肠系膜下静脉中的血吸虫带到呋喃丙胺分布浓度较高的门静脉及其分支中，使宿主体内的血吸虫能够无遗漏地被呋喃丙胺消灭，从而提高了灭虫率。“槟榔煎加呋喃丙胺”在临床试用于慢性血吸虫病，服药期间反应轻，停药后病人体力恢复快，治疗6个月后复查粪孵化全部为阴性。
    另外，有些西药单用时具有一定的毒、副作用，与呆些中药配伍后，其毒、副作用就可被降低。如“复方氟尿嘧啶片”，该片剂由5—氟尿嘧啶、鲨肝醇、环磷酰胺、奋乃静、白芨粉及海螵蛸粉组成。其中5—氟尿嘧啶与环磷酰胺是抗肿瘤药，由于常产生恶心、呕吐等胃肠反应，故以往没有口服制剂，只作注射用。而海螵蛸粉、白芨粉既能止血消肿，又能保护胃粘膜，从而防止了出现严重的消化道反应。该片剂用于临床治疗胃、食道、结肠等部位的癌症，获得了较好的疗效。
    6．中药复方注射剂——心脉灵注射液
    中药复方的剂型改造由于明显的原因，在注射剂方面一直是比较困难的。但人们通过拆方研究，了解了方中各味药的作用，并进一步通过对方中各单味药有效成分的研究，就可能根据方中各药的作用，用其有效成分来组成复方注射剂。如根据“四逆汤”中各味药的功能组成的新方“四逆汤”(由人参、猪胆汁、生附子、干姜组成)，就是参考各单味药的现代研究资料，寻找各药在该方中的有效成分及相应的药理作用，遂以人参中的人参皂甙、猪胆汁中的胆汁酸、生附子中的总生物碱，干姜中的挥发油等制成“心脉灵注射液”。该注射液供静脉滴注使用，不但保证了药效，而且改口服为静注，从而更适合于急症的抢救，用于临床上的“心衰”、“心梗”等危重症，达到了速效的要求。
    7．纠正复方使用中的错误——八味丸、
    肾气丸，又名八味肾气丸，出自张仲景的《金匮要略》一书，全方由地黄、山茱萸、山药、泽泻、茯苓、牡丹皮、桂枝、制附子组成。日本人将其中的桂枝用桂皮代之，并称之为八味丸。日本人山原僚二等人用链脲菌素(STZ)所致的·大鼠糖尿病模型，研究了八味丸散剂和八味丸的水提冻干粉的药效作用。STZ能选择性地损伤胰岛的p细胞，而引起糖尿病，导致口渴、多饮、多尿、高血糖及尿糖等症状。该实验研究结果表明，八味丸散剂以2g／kg，每日2次，连续灌服4天，可以抑制大鼠的摄水量和尿量，降低血糖及尿糖，而八味丸的水提冻干粉仅对尿糖量有抑制倾向外，无任何抑制作用。拆方研究发现，方中各单味药的散剂中，仅山茱萸散剂能明显抑制STZ大鼠的血糖、尿糖、摄水量和尿量外，其余七味药全部无效。由于八味丸的水提冻干粉无效，组成八味丸的其它七味药也均无作用，说明八味药散剂之所以起作用是因山茱萸之故，而且还应是山茱萸中不溶于水的成分。对山茱萸脂溶性部分进行有效成分研究发现，其中起作用的是齐墩果酸和熊果酸，当将它们分别以500mg／kg给药时发现，它们均可显著降低饮水量、尿量，且熊果酸还能明显降低血糖、尿糖值。由于齐墩果酸和熊果酸是不溶于水的，所以八味丸的水提冻于粉无效。可以看出，山茱萸中不溶于水的齐墩果酸、熊果酸是八味丸在治疗糖尿病时的有效成分。
    高等医药院校统编教材《方剂学》  (五版教材Pll2)在肾气丸项下的C用法)中写到“现代用法：混合碾细、炼密和丸……。或根据原方用量比例酌情增减，卒枣职”。但是，通过拆方和有效成分的研究，我们已经知道八味丸在治疗糖尿病时不能水煎，以及之所以不能水煎的原因，而且吉田等人也发表了八味丸水提物在临床治疗糖尿病使用无效的研究报告。因此，应对八味丸可水煎治疗的范围作一定的限制。
(三)拆方研究中出现的问题
    复方的拆方研究，使我们能够站在现代科学的角度去认识复方，分析复方中各单味药及它们之间的相互关系，为彻底探明复方的作用机理起到了不可忽视的作用。
    拆方研究所涉及到的研究内容，比单味药的研究要深入，而且更广泛，所以在拆方研究的过程中，也就会碰到更多，同时也是更难解释的问题。如白虎加人参汤在降血糖试验中，知母与人参所表现出的拮抗作用，以及石膏的反转作用。白虎加人参汤一方出自张仲景的《伤寒论》一书，全方由知母、石膏、甘草、粳米、人参组成。日本富山大学的木村正康在人参加白虎汤及方中各单味药，对实验性糖尿病动物模型影响的实验中观察到，对于因四氧嘧啶引起的小鼠的高血糖，白虎加人参汤可以使其血糖下降，方中各单味药也表现出不同水平的降血糖作用，其中以知母的降血糖作用最明显。进一步观察各生药间在降血糖方面的复合作用时发现，单独时具有降血糖作用的知母与人参之间存在着拮抗现象：当知母一定量时，随着加入的人参越多，联合降血糖作用越弱，到知母与人参之比为5：9时，联合降血糖作用几乎消失。该实验中出现的第二个现象是，在知母、人参5；9，联合降血糖作用几乎消失时，加入石膏后，石膏反转了知母与人参的这种拮抗作用，而使它们联合降血糖的作用重新表现出来‘‘”。另外，象排脓散在其拆方实验中所碰到的问题，也是比较典型的例子。排脓散一方出自张仲景的《金匮要略》一书，全方由枳实、芍药、桔梗组成。日本北海道药科大学的齐藤谦一等人用金黄色葡萄球菌感染小鼠，建立实验性疮疡模型，并以疮疡面积的变化作为衡量指标，观察排脓散及方中各单味药对疮疡的影响。实验发现，排脓散能够有效地缩小小鼠的疮疡面积，而组成排脓散的三个单味药单独使用时，均未见到有缩小疮疡面积的作用，即使三个药当中抗菌作用最强的芍药，也只是在高剂量时才表现出有缩小疮疡面积的倾向，而桔梗在高剂量时反而有使疮疡面积扩大的趋势‘
    拆方研究虽然也注意到了复方内部各药的不同作用及各药间的相互关系，有些甚至也进行了一二味药有效成分之间变化的实验研究，但面对有些复方中各药的作用以及各药相互间产生的变化却无法做出解释。这是由于拆方研究大多停止在以方中各单味药为单位的研究水平上，所以尚不足以揭示中药之秘。
34．肖崇厚，《中药化学》，第一版，上海：上海科学技术出版社，1990．3
35．王筠默，《中药药理学》，第一版，上海：上海科学技术出版社，1987，25、27、112
36．邓文龙，《中医方剂的药理与应用》，第一版，重庆：重庆出版社，1990．152
37．木村正康等，芍药甘草汤对骨髂肌松弛作用的机理，《国外医学中医中药分册》，1983，(6)：21
38．上海第一医学院华山医院，中西医结合治疗急性心肌梗塞的初步体会，《中华医学杂志》，1973，    (1)：29
39．上海中药制药一厂等，冠心苏合丸的剂型改进二苏冰滴丸的试制，《医药工业》，1976，(12)：3
40．上海市苏心丸协作组，苏心丸治疗心绞痛的疗效及药理作用的初步探讨，《中医杂志》，1981，
    (12)：23
41．孟宪纾，中药研究的途径，《沈阳药学院学报》，1984，1(2)：193
42．曹春林，《中药药剂学》，第一版，上海：上海科学技术出版社，1989，562
43．孟宪纾，中药研究的途径，《沈阳药学院学报》，1984，1(2)：193

桂枝汤

***** 版主模式 *****
该贴子是管理员从<a href=forums.cgi?forum=2>理论争鸣</a>转移过来的！

pop

长见识

夏红光

好！有启发。

cwd19810909

文章中关于苏冰滴丸的一段说其处方是苏合香脂和冰片，而中药部标上的处方是苏合香酯和冰片，请问它俩是一种东西么？怎么样能证明呢，我想报材料需要用苏合香酯的标准，请您帮一下忙好么

冰之水

谢谢分享：）