[转帖]中医药生物信息学探索中医理论奥秘

王不留行

中医药生物信息学探索中医理论奥秘
3000多年的历史积淀，勿庸置疑的疗效和至今仍然难以解说的科学内涵，让中医始终披着一张神秘的面纱。目前对中医药的现代化研究中，单纯还原分析的研究方法始终有一种一叶障目似的尴尬，如何将以整体、动态、辨证的观点解释生命、把握疾病、用药遣方的中医理论，以全新的科学语言为基础加以验证和发展，是有志于中医药现代化的有识之士 的共同目标。随着生物信息学、系统生物学等研究的兴起，科学家们越来越清楚地认识到，只有以信息系统视角研究同样是系统的、复杂的中医药理论体系，在合理整合和充分利用各种数据资源的基础上，进行科学分析、特征提取和规律探索，才能逐步揭示其本质和内涵。
清华大学生物信息学研究所的生物信息学教育部重点实验室李梢博士指出，中医药学这一复杂的大系统，需要放在一种全新的思维与方法中来研究。谈论中医药的复杂性不是目的，而是要建立起新的方法论和方法学。
生物信息学是以计算机为工具对生物信息进行储存、检索、分析、处理和综合利用的科学。李梢认为，将生物信息学的方法恰当地运用到中医药理论的研究当中，无异于换了一个更接近于本质的角度去透视中医药。
生物信息学更适合中医药复杂性的研究“序列→结构→功能”的生物学观点曾是疾病机制研究的基础，即认为基因组本身包含蛋白质结构的所有必须信息。李梢认为，这种观点现在看来过于简单而且有过多还原论的色彩。由于生理-化学原理和生物学机制都不可避免地要涉及分子相互作用和反应的时空依赖性，当前从“相互作用→网络→功能”的模式出发，在转录组和蛋白质组层次研究基因调控网络、蛋白质相互作用网络的丰富信息已成为后基因组学、生物信息学的前沿和热点。同时，功能基因组研究也开始朝复杂系统的方向发展，这为复杂性疾病在大量已有数据资料的分析处理基础上，由局部朝向整体，由孤立朝向系统提供了可能。
系统的观点适于阐发复杂疾病中遗传与环境的复杂关系，适于阐发复杂疾病中基因功能的特点，适于分析疾病基因型与表型之间的复杂关系。因此，以系统观为特点的生物信息学的研究策略与方法，有望突破单基因病分析方法在复杂疾病研究中的局限，并将在生物学和临床医学的诊断、治疗、药物开发等方面提供理论指导、设计与分析方法。
李梢指出，利用生物信息学，可以建立一种特定的、可以检验的机制和方法，从而在中医方剂、证候等特色内涵与规律的发掘，以及在中医药学走向微观层次中起到强大的作用。
目前单纯还原分析方法的研究，一方面致使以往复杂性疾病的研究难以迈进生命的“整体”与“系统”层次，另一方面也使这一思维下的中医药研究在证候整体内涵、方剂综合效应等特色内涵的研究上举足不前。
李梢认为，对中医药复杂性的研究应在动态中去把握。因为在生物体这样一个具有深度负反馈的、高度稳定的系统中，任何因素的作用也都不是孤立和静止的。与化学药物相比，中药的生物活性相对缓和(“微效”)，成分较为复杂，且具有不同的组合形式(“多因”)。中药方剂可能是通过对复杂性疾病的功能基因网络的影响，在干预疾病有关生物分子及相关基因表达、基因组合上发挥“多因微效”的整体调节作用。方剂的疗效、复杂性疾病及其证候的形成，则可能是在微小变动的基础上，系统“涌现”的结果。因此有必要在计算与实验相结合的基础上，运用系统学方法以及计算机仿真、系统建模等有关技术，综合探讨系统“涌现”的机制及相应的整体特性。
复杂性疾病的特点往往是由多个中效、微效基因共同决定疾病的复杂性状，仅一个基因的改变对疾病的发生、发展以及对药物作用的影响不大，其中某一或某些基因位点仅对应于该疾病的某个亚型、某个症状或体征。中医药在治疗上注重功能调节，可以在调控疾病的相关(易感) 基因的表达及表达产物上发挥重要作用，如影响一些细胞因子、组织损 伤酶的比例、动态变化等。中药的这种作用具有多因微效基础上的突现特点，在一定意义上也符合复杂性疾病的形成特征及治疗趋势。因此，李梢认为，基于芯片技术和生物信息分析的中药有效分子组合筛选，以及中药化学信息学，中药基因组学等相关研究，对于复杂性疾病的药物设计及防治具有较大价值。同时，确有疗效、成分明确的中药，可望开启复杂疾病机理研究中“以药测病”的思路，成为研究疾病分子机制的探针，而分析用药后的生物分子变化，则可能从新的角度扩充疾病相关的分子调控网络。
李梢的课题组把中医药生物信息学的研究方向，定在从多层次信息分析中发掘中医药的科学内涵，在系统层次上加深对中医药、复杂性疾病的理解上。他们开展了1607例风湿病(中医称痹病)患者疼痛节律变化的临床调研和寒热方剂干预胶原性关节炎(C IA)大鼠的时序规律的研究，通过余弦法、lorentz线型分析发现，痹病疼痛的证候特点与外环境因素的周期性变动相关。痹病存在起病、发作年节律和定时发作/缓解节律，近似于月经周期节律、昼夜节律、月节律等7种节律。进一步的实验研究发现，寒、热方剂所引起的CIA节律变化中，寒性证候患者疼痛振幅显著高于热性证候，周期接近于热性证候的两倍，且起病、发作这种存在明显相位差的证候节律特征值间存在有机联系。表现为寒性方剂干预下的节律振幅均较热性方剂显著；寒性方剂组血中ACTH(促肾上腺皮质激素)、皮质醇、IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-6 (白细胞介素-6) 周期近似24小时，热性方剂组均近似12小时。说明寒、热方剂所引起的机体节律变化可能具有一定的内部组合形式。由此李梢认为，风湿病患者寒、热证候微观的生物学基础并非对应的是某种特异性指标，而可能反映于个体与环境相互作用的一定条件下，多种非特异性指标的两种组合、变动形式，即多种宏观、微观指标本身对于寒、热证候/方剂可以是非特异的，然而其动态的节律模式却能反映证候、方剂共同的特征。该研究建立了余弦法、lorent z线型等多种数理方法联用，以及时序观察法、疾病模型证候评价法等新方法，丰富了方剂与证候研究的模式。
从方、证相关的角度出发，李梢建立了寒、热方剂干预机体(胶原性关节炎大鼠)所引起的体内部分生物分子 (细胞因子、激素、酶等)的节律变化与寒、热证候的临床特征所具有的共同的节律模式，这一研究提示不同的药性配伍方剂及其综合效应具有与证候相关联的复杂性以及时间、空间特征。李梢认为，以可重复的受控实验实时动态地观察中药、 方剂对模型动物或患病机体某个因素和环节的影响，重视方剂所引起的机体多环节的改变与疾病过程内在联系的系统研究，即阐释以上因素和环节是怎样作为一个整体在运作的，逐步探索其中的规律成为研究方剂作用机理的一个重要切入点。
李梢的课题组还采用模式识别等方法，初步建立了一种适合于提炼数据整体结构，适用于方剂最优剂量配比分析的综合评价方法，并在中药有效组合、寒热药物等多组数据分析中得到了验证，取得了较好的效果。分析结果发现，中药适当的配比可以提高疗效，不同配比间存在着可能的非线性关系，这为中医方剂合理配伍的重要性提供了依据。与一般统计学以建立概率模型为前题并对固定资料的依赖有所不同，合理利用启发式的、直观的信息是信息学中人工智能和机器学习的一个特色，适于提取实验设计和数据本身的整体特性。李梢认为，将模式识别和统计学检验方法有机组合，能够较好地体现药理学实验设计的基本准则，将之引入药理学数据的分析评价与预测中，是交叉学科有意义的结合与发展。
李梢希望通过目前的研究方法，突破中药凭经验组方的局限，并为证候复杂内涵的阐释、饮片及化学组分等不同层次上的现代中药组方提出途径和依据。目前，李梢的的课题组已把目标锁定在以下几个方面的研究：
1）在中医整体观与机体稳态机制方面
依据中医学整体观模型，对生理状态下五脏系统的动态稳定性、外部随机扰动，以及环境中四时因素对五脏的影响进行了仿真。李梢认为，依据五脏促进、制约的相互作用，机体在生理状态的一定条件下能够形成较大幅度的稳态机制，并实现五脏功能随时间变化的性质，从而阐发中医整体观以及机体稳态的控制论机理。
以神经内分泌免疫网络三大系统信号分子的相互作用、分子基础、典型调控环节等为专题，构建了NEI的专题数据库---dbNEI；并对HPA 轴(下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴)等调控环节及其相互作用开发自动绘制网络调控图系统，为促进生理病理系统的整合，探索疾病、证候的整体变化奠定了基石。
2）在中医证候生物信息分析方面
用维度与阶度探讨中医证候的特征，认为证候是由不同的要素(维)，通过不同的关联(阶)，达到的不同状态。证候因素具有高维性，证候的阶度则反映了各因素之间相互关系的复杂程度，证候阶度的处理主要取决于对应的干预状态。这种“降维升阶”、“降维降阶”的策略与方法，有望开辟证候标准化的新途径。
以类风湿性关节炎(RA)为范例，进行基于多种文献数据库的多层次信息采集与分析。发现中医学通过非特异性的、对患者状态的整体、动态观察，为疾病的诊疗提供了更为丰富的症状信息，从而有助于RA复杂临床症状的归类。同时以不同症状组合为基础的寒、热等证候，在NEI 等方面代表了患者两种典型的整体状态。以上研究也为寒热证候生物信息、寒热中药化学信息两大系统的融合，提供了切入点。
通过分析胃炎癌前病变不同阶段的幽门螺杆菌感染与血清抗体IgG、 IgA水平，发现不同临床症状组合对幽门螺杆菌感染具有不同的诊断价值，提取具有临床诊疗意义的有效症状组合，将有助于幽门螺杆菌相关胃炎等疾病的诊断与治疗，同时，通过机体内病理生理变化的外部表现特征分析，将为中医证候的机理研究提供途径。
通过中、西药物干预良性前列腺增生症(BPH)的RCT(随机对照实验)资料分析表明，中、西药物可影响BPH不同的临床症状组合，IPSS 等现代医学疗效评价指标体系则难以全面科学地衡量中药的治疗作用；中医学辨证观察可为把握BPH的临床变化提供进一步的理解，基于有效症状组合的提取、诊疗价值判别和系统分析，可为构建中医临床疗效评价方法，发展病证结合临床评价体系提供一定的渠道。
3）在中医药多层次信息的系统分析方面
建立了适于高维小样本、多层次生物信息系统分析的新算法--- PARM。PARM有机地组合了模式识别和统计学中的一些方法，同时考虑了药理学重复测量实验的设计思路和基本准则。这种模型适用于中药有效组合、寒热方剂多层次作用药理学数据分析，适合于中医药作用及其证候效应的特征提取与系统评价。
数据不等于信息和知识，但数据是信息和知识的源泉。问题的关键在于如何从数据的海洋中挖掘出真金。科学数据的大量积累最终将导致重大科学规律的发现是不争的事实。李梢看到，作为当今生命科学研究最重要的平台技术，生物信息学不仅能够分析复杂性疾病的多种生物分子数据，同时更适于综合多种生物分子及其相互作用的知识来了解生物系统的功能，由获取有关生物知识迈进到对生命基本规律的认识，并促进复杂性疾病的研究向功能、系统的方向发展。从这种意义上来说，中医药生物信息学不仅要解释中医理论中的复杂关系，更重要的是要通过揭示有关规律，对医学、生命科学有所启示和发展，这才是生物信息学与中医药现代化最终研究的重点。
摘自：生命经纬 > 交叉研究 > 生物与药学 > 中医药生物信息学探索中医理论奥秘

王不留行

http://www.au.tsinghua.edu.cn/szll/lishao/default.htm
李梢 副研究员个人主页

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我给他写了好几封信,他一个也没回.