慢性肾小管间质病变的中医药研究进展

漂洋之星李航

                  慢性肾小管间质病变的中医药研究进展
                            李 航  熊 璟  周全荣  
    近年来，多项研究表明，各种肾脏病进行性肾功能恶化主要取决于肾小管间质损伤的严重程度，因此，肾小管间质病变（TIL）已越来越受人们重视。TIL发病机理十分复杂，早期表现可为肾间质局部炎症，随后出现细胞因子分泌，继而肾小管上皮细胞等表型转化、细胞凋亡或细胞过度增殖，细胞外基质（ECM）沉积，最终导致肾间质纤维化（RIF）。目前国内多位学者证实，中医中药与TIL诊治有密切联系，现就此概况综述如下，以飨同道。
    1.TIL相关中医证型研究进展
    陈香美等[1]在探讨286例IgA肾病（IgAN）中医证型分布规律及其与肾脏病理关系的多中心、前瞻性研究中发现肺脾气虚、气阴两虚证病理变化较轻，Lee分级以I～III级为主；肝肾阴虚证以III～IV级为主；脾肾阳虚证病理变化最重，以IV～V级为主；同时按病变程度进行半定量积分，脾肾阳虚证总积分、肾小球、肾小管－间质积分明显高于其它3个证型，肝肾阴虚证总积分、小管间质积分明显高于另两个证型；之后她们又对94例IgAN血瘀证患者的病理资料进行分析，结果显示血瘀证者Lee分级多见于III～V级，肾小管间质总积分、间质炎症细胞浸润、间质纤维化和小管萎缩积分均显著高于非血瘀证组[2]。另一项大样本研究[3]则分别将409例IgAN中医症状分数和肾活检病理分数分为三类，结果显示中医外邪、内郁症状值与病理炎症介质浸润值有正相关性，内郁症状值与组织增生值成正相关；正虚症状值与组织硬化值正相关，进而提示：1）引起外邪症状的病因（风寒、风热、湿热）及内郁的病因（瘀血、痰湿、湿热）与肾间质炎症细胞浸润及组织免疫复合物沉积显著相关；2）内郁的致病因素与组织内细胞增生性病变（如肾间质水肿、系膜细胞、系膜基质的增生等）密切相关；3）正虚的病因，如肝肾阴虚、脾肾阳（气）虚等与RIF、肾小球硬化密切相关。根据上述三项临床研究结果显示：IgAN患者中医实证证型多以肾小球、肾小管－间质活动性病变为主，但血瘀证者活动性和慢性病变均可占较高比例；虚证证型中肺脾气虚、气阴两虚者可以活动性病变为主，而脾肾阳虚、肝肾阴虚者慢性病变则占较高比例，且程度重，以前者尤甚，故此我们认为中医临床辨证分型对推测IgAN肾脏病理改变程度确有一定的参考价值。另外，王耀献等[4]在对44例以小管－间质病变为主的慢性马兜铃酸肾病(CAAN)患者的中医证候研究时发现正虚证中气阴两虚型出现率最高；脾肾阳虚证出现率较高，在失代偿期肾功能损害尚不严重时，即出现且在50%以上；邪实证中血瘀型最高，在失代偿期血瘀证的出现率即远高于同期其它邪实证型，并随疾病发展进一步升高，提示CAAN的证候特点是在气阴两虚基础上阳虚与血瘀症状出现早而重。
    2. TIL的中药防治研究进展
    2.1单味中药及中药单体研究
    2.1.1人工虫草（多毛孢菌菌粉  商品名：百令胶囊）  王永钧等[5]对210例TIL患者应用蝙蝠蛾多毛孢菌菌粉治疗，结果在改善肌酐清除率、尿渗透压、尿NAG、尿β2－MG、尿α1－MG方面明显优于保肾康组。其机制可能有①促进肾小管上皮细胞(RTEC)增殖,减少细胞损伤或促进细胞修复；抑制RTEC纤维生长因子mRNA过度表达[6]；②抑制RTEC凋亡[7]；③抑制肾间质TGF-β和α－SMA的表达，减轻肾小管上皮细胞转分化。
    2.1.2黄芪  多项研究证实，黄芪对肾小管具有明确的保护作用，其机制可能通过：①下调肾小管及间质单核细胞趋化蛋白－1（MCP-1）表达，从而直接减轻单核巨噬细胞等炎症细胞在肾小管、间质的聚集、活化，减轻RIF[8]；②使肾小管间质TGF-β1及βig-h3 (TGF-β1的下游分子及活化指标，现证实其为一种ECM成分)蛋白和mRNA表达明显下调[9]；③诱导增加人肾间质成纤维细胞表达肝细胞生长因子受体C-met，从而发挥保护肾小管、抗RIF作用[10]。
    2.1.3人参皂甙  人参皂甙RgⅠ可抑制梗阻大鼠RTEC促凋亡成分BaX蛋白表达，促进RTEC抗凋亡成分BCI-2蛋白表达和增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白表达，从而抑制RTEC凋亡，促进其增殖；同时可抑制肾间质TGF-β蛋白表达，抑制梗阻肾间质成纤维细胞(RIFS)BCI-2蛋白表达，从而促进RIFS凋亡，抑制RIF[11-12]。
    2.1.4大黄  近年研究证实，大黄能有效防治慢性肾功能衰竭（CRF），与其主要活性成分大黄酸、大黄素密切相关。大黄素能抑制RIFS增殖，诱导其凋亡，并能抑制多种细胞生长因子及ECM成分；大黄酸能逆转TGF-β1诱导的RTEC肥大，抑制其刺激的ECM合成，并能通过下调NF-KB（能诱导多种炎症反应启动因子表达）、Caspase-3活性，减轻RTEC凋亡[13]。然而最近朱伟等根据人体药动学实验结果显示大黄酸可能是大黄治疗CRF患者的唯一活性成分[14]。
    2.1.5三七总皂甙（PNS）  PNS可通过抑制尿毒血清诱导的RTEC过度增殖及总胶原分泌[15]；促使RTEC中PCNA表达增加，减少α－SMA表达，并减少RIFS中PCNA、α－SMA表达[16]；抑制TGF-β1、IL-1α诱导的RTEC转分化作用而发挥防治TIL功效。
    2.1.6红花  丁跃玲等发现单味红花对损伤的肾小管上皮细胞有明显保护作用，从而可减轻RIF，其机制与抑制TGF-β1 蛋白和mRNA及c-fos基因表达有密切关系[17]。
    2.1.7甘草酸（GL）  GL可明显改善马兜铃酸（AA）对RTEC增殖的抑制作用，改善细胞超微结构。同时可下调梗阻性肾病大鼠肾间质NF-KB及CTGF、TGF-β1的表达[18]，且可抑制AA作用下RTEC释放炎症反应促进因素内皮素－1（ET-1）和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，从而减轻RIF[19]。
    此外，如丹参、雷公藤内酯醇、川芎嗪、红景天等也具有明显防治TIL作用。
    2.2复方制剂研究
    2.2.1黄芪当归制剂：由黄芪、当归组成。王海燕、万青松等系列研究证实，该方可能通过抑制AngⅡ和骨桥蛋白的生成及表达，下调TGF-β1、CTGF，从而减轻肾小管上皮细胞转分化及ECM的合成，达到防治RIF目的，且疗效与ACEI和ARB制剂相当[20-21]。陈东等[22]新近研究发现，该方还可通过下调具有促使ECM蛋白绞联形成稳固结构而抵抗ECM降解作用的组织型转谷氨酰胺酶ftg（研究发现ftg蛋白水平和肾间质内ECM半定量水平呈正相关性，提示其在RIF中有重要的致病作用）的表达，从而防治RIF。
    2.2.2肾炎防衰液：由生黄芪、当归、红景天、制军、莪术、六月雪组成。该方改善梗阻性肾衰大鼠24h尿蛋白、尿NAG、Scr、BUN的功效和苯那普利相当[23]。其机制可能为下调TGF-β1表达，从而降低α－SMA水平，减缓胶原的过度表达，延缓RIF进展[24]。
    2.2.3益肾软坚散：由黄芪、全当归、丹参、炙鳖甲、虫草菌丝等8味中药组成。谌贻璞等[25]体外研究证实该方含药血清可下调人RIFS及RTEC的TGF-β1、结缔组织生长因子（CTGF)、金属蛋白酶抑制物－1蛋白质及mRNA高表达，从而拮抗AA导致的ECM蓄积，但对纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)无明显影响。之后他们通过体内试验再次证实该方可通过下调肾组织包括PAI-1在内的上述指标高表达，改善CAAN的RIF[26]。
    2.2.4肾络通：由黄芪、当归、丹参、川芎、地龙、乌梢蛇、大黄、天虫组成。丁跃玲等发现，该方能减轻肾小管超微结构病变，保护RTEC。其机制可能为：抑制肾小管间质PCNA蛋白表达及通过降低肾组织肾素活性、AngⅡ水平，下调TGF-β1蛋白及mRNA表达，从而减少α－SMA和FN、LN的蛋白表达，达到延缓RIF的目的[27]。
    2.2.5复方鳖甲软肝片：由鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、连翘等组成，具有确切抗肝纤维化作用的国家新药。赵宗江等系列研究证实，该方对UUO大鼠肾组织NF-kB和TGF-β1蛋白及其mRNA表达均具有显著抑制作用，且疗效与苯那普利相似，提示其可有效防止RIF[28-29]。
    2.2.6肾通胶囊：由大黄、红花组成。胡家才等研究表明，该方既能显著下调UUO大鼠模型肾间质TGF-β1及smad 3表达，上调smad 7表达[30]，又可降低肾间质ET-1和AngⅡ含量，从而有效延缓RI进程[31]。
    此外，如肾康注射液（大黄、丹参、红花）、叶任高教授自制的狼疮方（蛇舌草、半枝莲、紫草、丹参、丹皮、全蝎、益母草）、蛭倍煎（水蛭、五倍子）等也具有防治RIF疗效。
    3.结语
    中医中药是我国治疗肾脏疾病的特色，上述研究显示，中医证型对推测TIL临床及病理改变程度确有一定指导价值；同时上述单味药或复方制剂多具补气、益肾、活血化淤、清热解毒作用，故以方测证，提示脾肾亏虚、血瘀、热毒可能为TIL的主要病机。但因TIL的发病机制复杂多样，目前研究仍缺乏系统性、深入性，且应用于临床治疗的中药尚不多。然而笔者深信，随着细胞分子生物学等在中药防治中的进一步应用和完善，必将更加明确中医中药与TIL的相互关系，同时运用中医理论辨证组方，将为开发防治TIL的中药新药、指导临床治疗开辟更为广阔的前景。
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