肾纤维化与肾络瘀阻关系的研究现状

漂洋之星李航

                   肾纤维化与肾络瘀阻关系的研究现状
                             李航      （浙江  杭州  310004）
摘要：本文从中、西医基础理论、临床研究、实验研究三方面概述了关于肾纤维化与肾络瘀阻证关系的研究近况，为中医临床运用活血化瘀法为主抗肾纤维化提供了科学依据。
关键词：肾纤维化   肾络瘀阻   综述      
    肾纤维化(包括肾小球纤维化、肾间质纤维化)是几乎所有肾脏疾病进展至终末期肾功能衰竭的共同通路，是各种肾脏病慢性化的主要病理表现之一。近年来，中医防治肾纤维化的临床和实验已显示了一定的前景，但因对纤维化病因病机认识的不一致，故益气健脾、养阴滋肾、活血化瘀、清热化湿等多法均用于临床，使中医中药抗肾纤维化研究难以深入。现将近年来关于肾纤维化与肾络瘀阻证关系的研究综述如下，以飨同道。           
    1.肾纤维化形成相关机制
    其发生机制目前认为：感染及损伤引起肾脏固有细胞与渗入细胞相互作用，刺激肾脏固有细胞增殖，使生长因子、炎性因子、粘附因子等多种活性物质大量持续分泌，刺激肾脏固有细胞发生表型变化，使之获得平滑肌细胞及成纤维细胞的功能，导致细胞外基质（ECM）合成增多与降解减少，ECM过度积聚的结果。在ECM合成与降解的平衡中，细胞因子与蛋白酶类活性起着重要作用，其中以转化生长因子-β1（TGF-β1）和基质降解酶系统（纤溶酶系统和基质金属蛋白酶系统）为主。TGF-β1可直接增加IV型胶原（COL-IV）、纤维连接蛋白mRNA （FNmRNA）、层粘连蛋白（LN）等ECM成分的表达水平，促进ECM的合成增加；同时还可通过抑制纤溶酶和基质金属蛋白酶（MMP）的表达，分别使组织纤溶酶原激活物（tPA）/组织纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）[1]和MMP/金属蛋白酶抑制剂（TIMP）[2]比例失衡，从而使ECM降解减少而合成增多，使ECM过度积聚，故TGF-β1是ECM沉积、肾纤维化的强诱导剂[3]。
    2.肾纤维化与肾络瘀阻关系的现代中医认识
    传统中医理论无肾纤维化一词，但沈庆法及王刚[4]等认为在肾纤维化过程中，由于血流动力学的改变，免疫反应介导的凝血机制被激活，加速凝血酶原活化为凝血酶，促成纤维素于肾组织中沉积，并刺激血小板凝集，形成血栓的过程以及肾脏病理学的改变（如细胞外基质的积聚、血管襻、细胞的增殖，纤维蛋白样物的沉积、血栓形成、血管闭塞、局灶或节段性肾小球硬化与间质纤维化等），都是在“内结为血瘀”内涵中。胡仲仪等[5]通过对膜性肾炎血栓素B2（TXB2）、6-酮-前列腺素F1a（6-keto-PGF1a）的研究表明，凝血机制被激活是肾脏病变持续发展，肾纤维化发生并导致肾功能进行性衰退的重要因素。王永钧等[6]通过对光镜、电镜等检测到的肾脏病理形态学研究，结合中医理论，认为肾纤维化是发生在肾脏的微型癥积，瘀血阻络则是肾微癥积的主要病理基础。同时传统中医认为，瘀血致邪从内生，使病情复杂化。如热可致瘀，但瘀血日久亦可化热，即“血瘀经脉，亦久而生热”之意。瘀久亦可化湿成水，“血不利则为水”。是则邪生瘀，瘀生邪，层层相因，互为因果，致使肾炎病机复杂化。其次，邪瘀互结，使病情迁延化。瘀血有形，难以速去，瘀血与六淫互结，使肾炎迁延化或慢性化。正如“热附血而愈觉缠绵，血得热而愈形胶固”，唐容川认为“既已成瘀，无论初起，已久，总宜散血，血散瘀去，则寒热风湿无遗留迹之”。从治疗学角度提出了邪瘀互结观点，说明邪之于瘀，矛盾主要在瘀血，瘀去则六淫已除。而《读医随笔》认为“瘀血若不驱除，新生之血不能流通，元气终不能复”。这又是从失治、误治角度，阐述了瘀血不仅是邪瘀互结的主要方面，而且是肾炎迁延化、慢性化的主要原因。综上所述血瘀证是肾小球疾病发病过程中的共性，它贯穿于慢性肾脏疾病—肾纤维化的所有阶段，而肾络瘀阻在临床上则表现为不同程度的肾病血瘀证。
    3.肾络瘀阻与血清肾纤维化指标的关系
     张史昭等[7]以放免法测定肾病观察A组与B组各47例患者（慢性肾功能不全者分别为8例、9例，排除有严重肾功能衰竭等倾向的病例）血清LN、COL-IV，用双抗体夹心ELISA法测定血清TGF-β1，并以30名健康人对照，对肾络瘀阻程度与血清肾纤维化指标之间作相关性分析，结果显示，肾络瘀阻程度积分（参照国内血瘀证诊断标准10项，每项1分，进行积分）与血清LN、COL-IV、TGF-β1均呈显著正相关，即肾络瘀阻程度越重，血清肾纤维化指标越高。
    4.活血化瘀中药抗肾纤维化的研究
    4.1体外实验研究   王晓玲等[8]发现大黄素在30-100Pg/цL时有明显抑制体外培养的人肾成纤维细胞3H-TdR掺入率和白介素的分泌，从而抑制成纤维细胞的增殖。郭啸华等[9]发现大黄酸在体外既能抑制TGF-β诱导的肾小管上皮细胞肥大，又可抑制TGF-β诱导的ECM合成增加，经大黄酸处理后COL-IV及FN mRNA表达水平显著降低。上述研究表明，大黄有抑制ECM合成和促进ECM降解的作用。杨志云等[10]观察发现丹参注射液在体外能明显抑制肾小球系膜细胞（GMC）增殖及分泌炎性因子白细胞介素-6、COL-IV。刘海燕等 [11]发现三七总甙200-800mg/L可显著抑制尿毒症血清诱导的肾小管上皮细胞增殖及总胶原的分泌，从而延缓肾小管—间质纤维化进程，改善肾功能。李峰等 [12]观察肾康注射液（丹参、红花、大黄）对体外培养的人肾小球系膜细胞增殖及FN水平的影响时发现其对GMC增殖、自分泌FN有明显抑制作用。高建东等[13]发现肾衰冲剂（丹参、制大黄等）在体外可明显抑制成纤维细胞的增殖，并认为其主要机制可能与减少炎性因子TNF-α分泌量有关。
    4.2 动物实验研究   宁勇等 [14]在用姜黄素对糖尿病大鼠肾保护作用的研究中发现其能显著减少尿白蛋白，提高肌酐清除率（Ccr），同时可使细胞因子-结缔组织生长因子（CTGF）在肾组织中的表达显著减少。汪霞等[15]发现川芎嗪可呈依赖性的抑制脂多糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞增殖，并可明显降低粘附因子-1表达水平。叶学锋等[16]发现与5/6肾切除大鼠模型比较，蛭参合剂（水蛭、丹参、土鳖虫、制大黄）可显著减少肾小球内TGF-β1、FN、COL-III和胶原纤维的聚集。同时朱晓玲等[17]观察发现复方积雪草治疗8周后，下调ECM、TGF-β1、TIMP表达的作用与苯那普利相似，而对FN、COL-IV表达的抑制较苯那普利为强；进一步研究发现，该方还可通过下调血小板原性生长因子（PDGF）-α、β及PDGF受体、白介素-9等细胞生长因子mRNA的表达，发挥抗肾纤维化作用[18]。              
4.3临床研究   张史昭等[7]对32例血瘀证明显的肾病患者，用“血府逐瘀汤”治疗后，血瘀证明显改善，同时血清LN、COL-IV、TGF-β1指标显著下降。王怡等[19]用中药“抗纤灵冲剂”治疗慢性肾功能衰竭60例，发现抗纤灵组不仅血尿素氮、血肌酐下降幅度大于包醛氧淀粉组，且血清COL-IV、LN均比治疗前显著降低，而包醛氧淀粉组治疗前后血清各项纤维化指标均无改善。朱辟疆等[20]用“肾衰康”治疗2、3期慢性肾功能衰竭30例，对照组30例用必需氨基酸+包醛氧淀粉治疗，结果肾衰康组不仅血肾功能指标显著降低，且血清COL-IV比治疗前显著降低，血浆tPA显著增高，PAI-1降低，而对照组上述指标均无改善。
    5.结语
    慢性肾病过程中普遍存在高凝状态，其归属中医“血瘀”范畴，现代医学已从不同角度揭示了血瘀发生的病理基础，如血液微循环障碍、血栓形成、代谢失调、免疫及内分泌紊乱，而这些因素本身与肾纤维化的形成、发展和表现密切相关，同时上述研究亦表明，在一定程度上，肾络瘀阻的程度可反映肾纤维化的程度，且活血化瘀中药无论在体内或体外均显示出明显的抗肾纤维化作用，故我们认为肾络瘀阻是肾纤维化的中医主要本质之一。然而目前尚缺乏将肾络瘀阻证与肾组织纤维化指标及肾病理类型作相关性分析，同时活血化瘀中药临床应用亦缺乏治疗前后的病理对照。但我们相信随着研究的深入和技术的提高，不久的将来，活血化瘀中药的抗肾纤维化治疗，将可能成为从根本上改善慢性肾病患者预后的主要方法之一。
参   考   文   献
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