现代流行病学——病因及病因推断（转帖）

南京陈斌

第二章 病因与病因推断      

提要：流行病学的病因及病因推导是流行病学研究的核心。本章以因果观在流行病学领域的历史发展为线索，用发展和辨证的眼光由浅入深地阐述了现代病因的概念、病因的五种代表模式、充分病因和必要病因以及五种因果联结的基本方式。在充分阐述现代病因的概念的基础上，本章的第二节介绍了病因推断的基本逻辑学方法：假设演绎法、简单枚举法、类比法以及Mill准则，并对因果关联的干扰因素做了阐述。在对病因推导的方法和准则进行了充分详尽的论证的基础上，作者提出五条调整后的病因推断标准，该标准更能反应当前流行病学研究的思路，是既往病因推断准则的概括和精确化。在本章的最后部分，运用一个病因推断实例验证调整的病因准则的可行性和科学性。   

哲学家仔细研究因果关系已有四个世纪，流行病学家面临这个问题也有两个世纪了。二十世纪50年代以来，流行病学研究中有了较为系统的因果观念。因果关系的模型、判定标准和研究方法一直处于发展之中，已经有了相当的进展和成果。流行病学研究中的病因和病因推断，实际上是分析流行病学的指导框架和评价准则，对于形成流行病学的因果思维和正确理解研究结果是至关重要的，它应当贯穿于分析流行病学的全过程。  

第一节 病因的概念  

一、病因的定义   

（一）因果观的发展   

古希腊学者亚里斯多德（Aristotle）提出四原因说，即原因包括质料因、形式因、作用（动力）因和目的因。比如要修建一座房子（家），房子的构造设计就是形式因，建筑材料就是质料因，劳动技术就是作用（动力）因或动因，而“家”就是目的因。一直到了近代，培根（Bacon F）将四原因说批判成非科学的，只有动因（Agent）经伽利略（Galilei）和牛顿（Newton）精致化后向机械决定论发展了。动因经病原微生物的实证强化，残留在某些病因模型中。决定论的因果观认为一定的原因必然导致一定的结果，而经验论者休谟（Hume）认为单纯的经验重复观察并不能绝对保证一定的结果必然要出现，这对决定论的因果必然性提出了严峻的挑战。现代物理学中量子力学的发展，导致了概率论的因果观或称广义因果律：原因是指使结果发生概率升高的事件或特征，即原因以一定的概率导致结果的发生。原因不是决定性的，结果也不是必然的。客观世界和对客观世界进行的科学研究都是概率性的，概率本身是客观世界的真实反映，而不是所谓“无知程度的测量”。但是，客观世界并非纯机遇而变化无常的（由上帝掷骰子来支配），客观世界的概率是确定的。   

因果关系的相关性和可重复性的推理基础是归纳法，后者是从观察经验事实开始的所有科学研究的逻辑基础。数学和逻辑学（形式科学）从少数自明的公理出发，靠演绎法进行推理，前提真，结论必真。而归纳法不同，前提真，结论是可能真（具有一定的置信度）。因此，因果关系的推理基础是带概率性的归纳法，难怪十七世纪休谟 （Hume）提出疑问，即归纳法的成功是没有保证的，在哲学和科学界引起轩然大波。归纳法究竟合不合理？如果从演绎法的观点去探究，只可能产生疑问而得不到肯定的答复。这正是休谟虽然正确提出了问题，但却没有正确回答问题的原因。最新科学哲学结合进化论的研究结果表明，归纳法是合理的。因为有思维的生物都在使用归纳法，生物进化证实这种推理法是成功的，否则这些使用归纳法的生物就不能生存下来。人类传统思维中对确定性的追求，反倒是不合理的，这种追求使爱因斯坦（Einstein）难以接受量子力学。  

南京陈斌

（二）流行病学的病因定义   

Lilienfeld从流行病学角度这样陈述：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。MacMahon也认为，流行病学的实际目的是发现能够预防疾病的联系，从这个目的出发，因果关联可实用地定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特性，就会引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因。因此，流行病学中的病因观是符合概率论因果观的。流行病学层次的病因一般称为危险因素（risk factor），它的含义就是使疾病发生概率即风险（risk）升高的因素；当然，还必须确定该危险因素发生于疾病之前，以及“升高的概率”未受到其他因素的干扰。简言之，因果关系是有时间先后的相关关系，即可能的病因发生于疾病之前，疾病条件概率大于疾病非条件概率：Pr(D｜E) > Pr(D)，也就是病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关。   
二、病因模型   病因模型是用简洁的概念关系图来表达因果关系，它给我们提供因果关系的思维框架、涉及的各个方面甚或因果关系的路径（通径）。由于对因果关系有不同的理解或不同的侧重，所以有多种多样的病因模型。历史上的纯动因论只把疾病的起动因素或病原体作为病因，而忽视了环境因素和机体（宿主）自身的因素；条件论只强调外环境，而忽视了机体（宿主）自身的因素；单纯生物医学观点只从生物学方面去寻找病因，而忽视了心理和社会因素。目前具有代表性的模型有以下四类。   

（一）生态学模型

该类模型将机体与环境作为一个整体来考虑。常见的有动因-宿主-环境模型，又称为流行病学三角（图2-1），以及轮状模型（图2-2），它们给出了寻找病因的分类大框架。  

1、流行病学三角：从因素间平衡和整体性观点看，它具有古老的 思辨性和朴素的合理性，即疾病是三大因素相互作用的结果；它的特点是将动因（Agent）从环境因素中分离出来，这是传染病病原体的遗留物，但对非传染病在确定动因（必要因素）上有困难。狭义的病因仅指动因，这是以往病因研究中追求确定性的表现。     

2、轮状模型：将环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。轮状模型各部分的相对大小可随不同的疾病而有所变化，如先天性代谢异常的遗传核较大，而麻疹的宿主（免疫状态）和生物环境（空气传播）部分较大。   

（二）疾病因素模型  

疾病因素模型在病因分类上操作性强，具有较强的实践指导意义，没有动因确定的困难。它将因素分为两个层次：外围的远因和致病机制的近因。外围的远因包括社会经济、生物学、环境、心理行为和卫生保健因素。流行病学的危险因素主要指外围的远因，具有数目多、导致疾病发生概率低的特点（图2-3）。     

（三）病因网络模型   

我们根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因（危险因素或影响分布的因素），这些病因（危险因素）相互存在联系，串起来就构成一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。它提供因果关系的完整路径（通径）。要对病因做系统探索，就必须建立病因网络，才能把握全局而不失之于片面，才能避免各执一端如盲人摸象似的无谓争论，才能使我们对于疾病的认识得到深入发展。例如肝癌的病因网络可以看成由三条主要病因链交错形成，三条病因链的起始端分别为乙肝病毒感染，黄曲霉毒素污染食品和饮水中的藻类毒素（？），而这三个起始端因素向上扩展又受到其他许多因素的影响。又如对糙皮病的调查研究发现，玉米饮食、贫穷以及日光暴晒等多种因素与糙皮病的发生均有关。各种原因之间相互交错影响，关系十分复杂。通过构建因果网络模型（图2-4），可以清楚地看出，糙皮病的发生主要由一条病因链构成，即体内尼克酸和色氨酸缺乏直接导致糙皮病的发生。而体内尼克酸和色氨酸含量又受到饮食、气候、经济状况等多因素的影响。该病因网成功地解释了流行病学调查所观察到的证据，并清晰地区分出疾病的近因和远因，为糙皮病的预防提供了充分的依据。

因果网络模型的优点是表达清晰具体，可操作性强，系统性强，稍做技术处理就可以转化为因果通径图，能为阐述因果关系的线性结构模型统计分析提供良好的基础。   

（四）充分原因集合模型   Rothman认识到大多数流行病学所谓的病因（危险因素）都是非必要和非充分的。必要原因一般仅限于传染病中的病原体，即某传染病存在，就必定以前有该传染病的病原体存在。充分原因是指有某原因存在，则相应的结果（疾病）就一定发生。显然，充分原因即使针对传染病也是非常少见的。如果单一原因不充分，那么多个原因合在一起，是否就充分了呢？Rothman的回答是肯定的。他将在每个充分原因集合中均出现的原因称为必要原因（sufficient cause）（如图2-5所示的A），其他原因则为成分（贡献）原因（component causes）（如图2-4所示的B，C，D ....），图示如下：     

但是，一个充分原因集合中的构成原因个数可能很多，甚至是无限的，因为每个危险因素的致病概率均较低或很低，而最终要达到疾病发生概率为1。充分原因集合的个数也可能较多或很多，甚至是无限的，因为群体中的个体及其环境差异是较大或非常大的。在实际研究工作中，要穷尽一个充分原因集合的所有原因或穷尽所有的充分原因集合，几乎是不可能的。现代科学和哲学的研究成果表明因果关系是概率性的，充分原因或充分原因集合几乎是不存在的。充分原因集合模型对人们进一步寻找更多的原因可能有益，但它毕竟不符合客观实际。   

（五）寻找病因的指南清单     

上述病因模型给我们指出了寻找病因的大致方向或类别，对于具体病因，我们可以从表2-1的寻找病因指南清单得到启示。

南京陈斌

三、充分病因和必要病因   

（一）概念   

伽利略从机械决定论出发，将原因分为充分原因和必要原因。类似地，病因也可以分为充分病因和必要病因。充分病因（sufficient cause）是指有该病因存在，必定（概率为100％）导致疾病发生。必要病因（necessary cause）是指有相应疾病发生，以前必定有该病因存在。按病因是否充分或必要分类，可以有四种组合。下面用四格表表示并举例说明。   

1、充分而且必要病因：如表2-2所示，有该病因X存在时,疾病Y必定发生（发生率=A/(A+B)=100％,不发生B＝0）；有相应疾病Y发生，以前必定有该病因X存在（存在率＝A/(A+C)=100％，不存在C＝0）。传统的因果观所谓的病因就是指的充分而且必要（充要）病因，这种实例几乎不存在，除非将病因和疾病几乎定义成同一事件或特征（如触电和电击）。            

2、必要但不充分病因：如表2-3所示，有该病因X存在时,疾病Y可能发生（发生率=A/(A+B)<100％,不发生B>0）；有相应疾病Y发生，以前必定有该病因X存在（存在率＝A/(A+C)=100％，不存在C＝0）。传染病中的病原体，维生素缺乏症中的维生素不足，它们都是相应疾病中必不可少的病因，又称为作用（动作）因或动因，但仅有动因还不能使疾病必定发生。            

3、充分但不必要病因：如表2-4所示，有该病因X存在时,疾病Y必定发生（发生率=A/(A+B)=100％,不发生B＝0）；有相应疾病Y发生，以前可能有该病因X存在（存在率＝A/(A+C)<100％，不存在C>0）。例如各类致死量的毒物，它们的摄入导致中毒死亡Y分别是充分的，但对中毒死亡Y各自又都不是必要的，即中毒死亡可由不同的致死量毒物（X1,X2,X3...）所致。实际上，只要仔细分析，这种所谓的充分病因，是要附加一些条件的。比如致死量如何确定，用最低、最大或平均致死量？况且摄入者存在个体差异。要保证中毒死亡结果必定发生，并非由于单一的原因。因此，严格意义上的充分但不必要病因实际上也不存在。            

4、不充分且不必要病因：如表2-5所示，有该病因X存在时,疾病Y可能发生（发生率=A/(A+B)<100％,不发生B>0）；有相应疾病Y发生，以前可能有该病因X存在（存在率＝A/(A+C)<100％，不存在C>0）。例如吸烟导致肺癌。我们可以听到这样反驳吸烟与肺癌的论证：不是每个吸烟者都会得肺癌，即吸烟不是充分病因，吸烟者肺癌发生率<100％；另外不是每个肺癌病人以前都吸过烟，即吸烟不是必要病因，肺癌病人以前吸烟的存在率<100％。这些反驳者认为病因应该是充分而且必要的，否则不能成为病因。殊不知，充分而且必要的病因是一个虚假概念，实际上是不存在的。它是早期机械决定论者认识上存在局限的产物。即使必要病因，也仅仅针对传染病的病原体或营养素缺乏病的营养素不足等；对于绝大多数病因（包括传染病或营养素缺乏病的其他病因）而言，它们既不是充分的，也不是必要的。

（二）充分病因和必要病因的局限性   

1、充分病因概念的局限性：

充分病因几乎是不存在的，牵强的例子造成病因和疾病结果几乎是一回事，失去了因果关系的意义。例如，乙肝病毒持续感染导致肝癌的概率不等于100％，即不是充分病因；那么乙肝病毒DNA整合进肝细胞DNA，并且导致癌基因表达，产生肝癌细胞，在因果链上癌基因表达是否就是充分病因呢？如果忽略宿主的免疫清除功能，癌基因表达导致肝癌的概率为100％，即将癌基因表达看成是充分病因，但这样的充分病因和疾病结果（肝癌）就几乎是一回事了。如果单一的充分病因不存在，那么，多个病因同时出现（起作用），是否就能成为充分病因呢？这种思维方式可以帮助我们扩大病因研究范围。Rothman提出了充分病因丛（集合）的概念，即单一充分病因不存在，那么，多个病因同时出现（起作用），就会成为充分病因丛。要注意，Rothman的一个充分病因丛是针对一个病例，因而充分病因丛的数目将会是惊人的，更不要说一个充分病因丛中的病因数目也可能是惊人的（因为要达到相应疾病发生概率为100％），甚至可能是无限的。这样，对充分病因丛的研究就失去了实际意义。概率论因果观抛弃的正是充分原因（使结果发生概率为100％），取而代之的是“原因使结果发生概率升高”，流行病学上就是指危险因素。有危险因素时疾病发生率的升高用归因危险度（AR）来表示，可看成是“充分性”的测量；疾病发生率升高的比值用相对危险度（RR）来表示，可看成是“相对充分性”的测量。因此，流行病学的病因研究不需要也不可能追求充分病因，而是对作用较为明显的危险因素测量其“使疾病发生率升高”的程度。认清机械决定论的“充分原因”，可以使我们加深对危险因素概念的理解。

2、必要病因概念的局限性：

如前所述，传染病的特定病原体为必要病因。但如果仔细分析，会发现其中有语义重复的问题。例如，我们说乙型肝炎，一定是指的乙肝病毒而不是其他肝炎病毒引起的肝炎，因此乙肝病毒对于乙型肝炎的必要性从字面上就可以确定，而不是一个实证问题。我们不是先诊断乙型肝炎而断定以前必定有乙肝病毒感染，而是根据乙肝病毒感染，来对临床上的肝炎分类为乙型肝炎。如果在50年代，我们说病毒性肝炎，就没有一种肝炎病毒是“必要病因”。况且从疾病的临床或病理实体来看，“同类”的病毒性肝炎可以由不同的肝炎病毒引起。另外，对于普通感冒来讲，就没有一种病原体是“必要病因”。对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。但对某些按“病因”分类的慢性病，就可以知道它们的必要病因，如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它的必要病因。总之，对于按某病因进行分类的疾病，该病因就是它的必要病因，而正因为有该病因才被分类为该病。所以，“必要病因”实际上是语义重复的产物，并没有增加信息。流行病学研究中，对某病病例中可以归因于某危险因素（以前存在并起作用）的比例，用归因危险百分比（AR％）来表示，可看成是“必要性”的测量。对于传染病来讲，特定病原体的AR％必然为100％。换句话说，必要病因只是AR％等于100％的特例，并且有语义重复的问题。我们可以测量病因的必要性或必要程度，而不必刻意追求“必要病因”。  总之，我们应当放弃决定论的充分病因和必要病因概念，而对病因的充分性和必要性进行概率测量。  

南京陈斌

四、因果联接方式   

（一）单因单果   

单一病因引起单一疾病，这是传统的病因观，也是因果特异性概念的根源（表2-6 (1) ）。即使针对有“必要病因”的传染病，它的病因也不是单一的，除了病原体，还存在宿主易感性等病因。可能有人认为，只有“必要的”致病因素才能看成是病因，这样就可能存在单一病因。其实不然。“必要病因”本身并不一定是唯一的，完全可能有多个必要病因。如流行性感冒的病原体和缺乏特异性免疫均为必要病因。因此，即使针对传染病，也不存在单一的病因。单一病因概念是人们早期认识疾病存在局限的产物。而且，单一结果的概念也是不正确的。如病原体的暴露不一定造成感染，而感染也不一定导致疾病，如短期清除或长期携带状态。从疾病结果并非必定出现来看，就还存在非疾病的结果，即至少有两种结果；即使出现疾病结果，也不一定是唯一的疾病结果，即可能出现多种临床或病理实体的疾病结果，在某些感染性疾病也有这种情况。长期暴露于乙肝患者不一定感染乙肝病毒，感染了乙肝病毒也不一定发生乙型肝炎，发生了乙型肝炎还可能有多种临床或病理类型。总之，单因单果是不存在的，是错误的观念。以这种模式来思考或研究病因，只可能得到片面或错误的结论。   

（二）单因多果   

单一病因引起多种疾病（表2-6 (2)）。例如，吸烟可引起肺癌、慢性支气管炎以及缺血性心脏病。这从病因的多效应来看，无疑是正确的，但这些疾病并不只是由单一病因所致。因此，单因多果仅仅从某病因的多效应这方面看是正确的。   

（三）多因单果   

多个病因引起单一疾病（表2-6 (3)）。例如，高血压、高脂血症、肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症与吸烟共同引起急性心肌梗塞。这从疾病的多因性来看，无疑是正确的，但这些病因并不只是导致单一的疾病。因此，多因单果仅仅从疾病的多因性这方面看是正确的。多因单果与单因多果都各自反映了事物正确的某一方面。

（四）多因多果   

多个病因引起多种疾病（表2-6 (4)）。例如，高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟和饮酒共同引起脑血栓、心肌梗塞、大肠癌和乳腺癌。多种疾病的多个病因，可以是完全共同的，也可以是部分共同的。多因多果实际上是将单因多果与多因单果结合在一起，全面反映了事物的本来面目。   

（五）直接/间接病因     

病因X1→病因X2→疾病Y，即病因X1 导致X2，最终引起疾病Y。这里，X2称为直接病因，它与疾病Y之间没有中间病因；X1称为间接病因，它与疾病Y之间有一个X2（或多个）中间病因（表2-6 (5)）。间接病因实际上反映了引发疾病的阶段性或中间过程。例如，静脉注射吸毒→共同使用注射器→注射器污染HIV→该病毒感染→艾滋病发作。这里，HIV感染称为直接病因，而它以前的因素都称为间接病因。当然，HIV感染与艾滋病发作之间还可以插入T细胞（CD4＋）减少这个中间因素，那时HIV感染又成了间接病因。因此，直接与间接的区别只是相对的。较直接的病因离疾病结果较近，又称近因，多指较微观的致病机制因素；较间接的病因离疾病结果较远，又称远因，多指较宏观的流行病学上的危险因素。医学各研究领域所涉及的病因，可能只是病因链的某一环节（段），或病因网的某一部分，只有综合起来，才能得到全貌。那种只把致病机制的近因看成是病因的观点，显然是不对的。