散论-24 一氧化氮的抗肿瘤作用

杨鸿智

散论-24  一氧化氮的抗肿瘤作用
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
参考资料：上海医科大学出版社   1997年2月出版，由钟慈声、孙安阳主编
《一氧化氮的生物医学》
1980年前后，纽约州立大学Furchgott教授及其同事们发现内皮依赖性血管舒张现象，并提出这一现象是由内皮细胞释放所谓“内皮细胞舒血管因子”（EDRF）的物质所介导。此后，多家实验室展开了对EDRF的特性和本质的研究。至1986年，Furchgott和加州大学洛杉矶分校的Igunarro分别独立地提出EDRF的本质一氧化氮（NO）。1987年，英国Wellcome实验室的Palmer等采用化学发光法比较直接地证明了内皮细胞确实可以释放NO。此后，虽有一些学者对EDRF的化学本质提出过另外一些设想，但目前认为，NO是机体内重要的信使分子和效应分子的观点，已为学术界所广泛接受。进入90年代，国际有关NO的研究跨入一个迅猛发展的阶段。NO在多个系统的生理病理过程中所起的重要作用不断被阐明，使NO的研究渗入到众多学科，成为生物医学领域研究的热点和前尚之一。NO在临床上也得到了初步应用，使某些以前不清楚的临床病理现象获得了较为合理的解释。此处，仅就NO与肿瘤的关系作一简要摘述：
NO是一自由基气体，近年的研究发现，人和其他哺乳动物细胞能产生NO，随着有关NO的研究深入，NO与肿瘤生物学的关系，以及NO在抗肿瘤中的作用亦受到关注。活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的作用具有广谱性，这已被大量事实所证实。表明活化巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制，可能是多种多样。随着有关NO的深入研究，越来越多的证据表明，NO是活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞时产生的毒性效应因子之一。Hibbs首先发现，活化巨噬细胞产生的NO具有抑制生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA复制等，导致瘤细胞内铁大量丧失，细胞死亡。后来有人发现，TNF-α和NO作为活化的巨噬细胞杀伤对TNF-α不敏感的P815系细胞是通过NO实现的。这些研究，不仅解释了活化巨噬细胞杀伤瘤细胞的广谱性，而且还确立了NO成为细胞毒巨噬细胞中心效应分子的地位。一氧化氮杀伤肿瘤细胞的可能机制：多数学者研究指出，NO能与瘤细胞代谢关键酶的活性部位Fe-S基结合，形成铁一亚硝酰基复合物，引起酶中铁的丢失而破坏其活性，继而引起细胞毒性作用。瘤细胞内铁的大量丧失，可破坏许多代谢酶的活性，如三羟循环的顺乌头酸酶，DNA合成的限速酶——核糖核酸还原酶，以及线粒体呼吸链上的NADH-辅酶Q还原酶、琥珀酸—辅酶Q还原酶。因此，NO可阻断肿瘤靶细胞的能量代谢和DNA复制，从而抑制瘤细胞生长或引起瘤细胞死亡。Beckman提出No的另一个可能的作用机制，认为NO可与氧自由基反应生成0N00-。0N00-质子化后迅速分裂成毒性更高的羟自由基OH 和稳定的N02。OH 活性十分高，在体内可诱导细胞多方面的损害，如脂质过氧化，蛋白质、氨基酸交联以及与DNA、RNA共价结合，因而使NO具有抗肿瘤的效能。该书、该节作者写道：“如果对自由基介导的细胞损害，在肿瘤和正常组织之间寻找到合适的差异，NO有可能成为改善放射治疗效果的热点。”（这句话也可能是一个国外学者Sagar讲的。）而这一点正是本人所强调的，因为本文最初的叙述就是提出一个观点：从生命起源的研究和肿瘤去分化研究都说明，瘤细胞作为一个低分化细胞缺少抗氧自由基能力，而机本正常组织细胞是新生代的，高分化细胞，具有良好的抗氧自由基能力，这个差别，正是本文所提出的用氨自由基抗癌的理论依据。
NO的药物来源
1．L-精氨酸（L-Arg），是NO的前体物质，催化NO生物合成的酶称为一氧化氮合酶（NOS），之所以不称为一氧化氮合成酶，是因为该反应不需利用ATP。NOS以L-Arg和分子氧为底物，生成NO和L-瓜氨酸，此机制产生的NO称为内源性NO。
2．硝酸酯类，此类药称为NO供体。该机制产生的NO称外源性NO，常用药物有硝酸甘油、硝酸异山犁酯，此类药物需经细胞代谢才能生成NO，连续使用数小时，或数天可出现耐受现象。
3．硝普纳、（SNP）、SNP释放NO体制至今不清，不是理想NO供体。其扩血管机制可能还有其他原因，其释放NO较少与扩血管机制不相称。