中国科大新冠肺炎“炎症风暴”研究重大进展：发现有效阻断药物

南京陈斌

近日有媒体报道，新冠肺炎感染者体内出现了 " 炎症风暴 "。对此问题，2 月 15 日的国务院联防联控机制新闻发布会上，中国科学院副秘书长周琪院士做了权威解读，包括 " 炎症风暴 " 的机理，以及当前的研究进展。

周琪院士介绍说：" 科研人员正在筛选一些老药抑制炎症因子风暴出现，包括部分已经证明在风湿病等领域有效的药物。有一些前期经过验证的，对细胞水平有作用的药物已经部分做了临床实验。"

" 中国科学技术大学附属第一医院已经做了 14 例重症和危重症病人，年龄最大的 82 岁，这几例病人的治疗结果都令人鼓舞。现在正在进行多中心随机对照试验，大约有百余位病人会陆续入组。"

会后，中国科大的相关研究进展引发了广泛关注，中国科大今天也特意发布战 " 疫 " 简报，详细解读了对新冠肺炎 " 炎症风暴 " 研究取得的若干重要进展。这里摘录整理如下，为大家科普。

据介绍，新冠肺炎疫情发生后，中国科大研究团队集在免疫学领域多年基础研究的成果，与中国科大附一院临床实践相结合，将实验室前移，进行了大量的基础研究。

研究发现，白细胞介素 -6 ( IL-6 ) 是诱发炎症风暴的重要通路，在对机制初步认识的基础上，成功地采用 " 托珠单抗 " 作为抑制剂，取得了初步临床效果，进一步多中心临床试验正在进行。

南京陈斌

新型冠状病毒感染病人与 2003 年的 SARS 病毒不同，有些病人早期发病并不十分凶险，甚至症状轻微，但后期突然会有一个加速，病人很快进入一种多脏器功能衰竭的状态，其原因就是病人的体内可能启动了炎症风暴。

炎症风暴，即细胞因子风暴，是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活，一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。

细胞因子风暴在 SARS、MERS 和流感中都是导致患者死亡的重要原因，在本次疫情中，细胞因子风暴也是引起许多患者死亡的重要原因。

细胞因子主要包括干扰素 ( IFN ) 、白细胞介素 ( IL ) 、趋化因子 ( chemokines ) 、集落刺激因子 ( CSFs ) 、肿瘤坏死因子 ( TNF ) 等。

这些细胞因子由某些免疫细胞分泌，它们的作用有些是促进炎症的，有些抑制炎症的，正常人体维持一种平衡状态。

促炎因子可以激活和招募其它免疫细胞，免疫细胞可以分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，如此形成了一个正反馈循环。

当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时，可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴。

南京陈斌

对于新冠病毒诱发炎症风暴的机制，目前也已经有了较为清晰的认知。

新冠病毒感染人体后，可以通过血管紧张素转化酶 2 ( ACE2 ) 进入细胞，因此高表达 ACE2 又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。

肺部免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征。

一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部 CT 上表现为大片白色，即 " 白肺 "，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。

同时，ACE2 在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官，所有表达 ACE2 的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场，最终导致多器官衰竭，危及生命。

因此，发现新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断其信号传导，将大大降低炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。

南京陈斌

白细胞介素 6 ( IL-6 ) ：诱发炎症风暴的重要通路

新冠肺炎疫情爆发后，通过安徽省、中国科大的应急项目支持，中国科大生命科学与医学部魏海明教授的团队第一时间就将实验室前移到附一院感染病院区，与中国科大附一院副院长、呼吸内科主任医师徐晓玲教授的团队开展联合攻关。

研究团队对 33 例新冠肺炎病人血液 30 项免疫学指标的全面分析，发现了新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制：新型冠状病毒感染后，迅速激活病原性 T 细胞，产生粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF 和白介素 6 等因子。

GM-CSF 会进一步激活 CD14+CD16+ 炎症性单核细胞，产生更大量的白介素 6 和其他炎症因子，从而形成炎症风暴，导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。

因此，白介素 6 和 GM-CSF 是引发新冠肺炎患者炎症风暴中的两个关键炎症因子。

在国家卫生与健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室 2 月 14 日联合发布的 " 关于印发新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案 ( 试行第二版 ) 的通知 " 中，已经明确将白介素 6 进行性上升作为病情恶化的临床警示指标。

南京陈斌

" 托珠单抗 "：阻断新冠肺炎炎症风暴的有效药物

根据研究团队对新型冠状病毒感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制的探索，团队推测抗 IL-6 受体的单抗类药物— " 托珠单抗 "，可以阻断新冠肺炎炎症风暴，并迅速拟定了 " 托珠单抗 + 常规治疗 " 的新治疗方案。

托珠单抗，商品名雅美罗，是瑞士制药巨头罗氏旗下的一款重磅抗炎药，全球首个针对 IL-6 受体的重组人源化单克隆抗体，是治疗 IL-6 升高的自身免疫疾病 ( 如风湿性关节炎 ) 的一线药物。

本着尽快治病救人的原则，联合研究团队随即展开临床研究，研究工作严格遵循医学伦理规范，在确定病人知情同意后，按照新的治疗方案开展临床试验。

南京陈斌

第一阶段的研究结果基本验证了研究团队对诱发炎症风暴机制的解释。

第一阶段的临床研究涉及 14 例新冠肺炎患者，最大年龄 82 岁，男 12 例、女 2 例，其中重症 9 例、危重 2 例，在治疗前均有两肺弥漫性病变，其中 11 例持续发热。

采用 " 托珠单抗 + 常规治疗 " 的新治疗方案治疗后，11 例发热患者体温 24 小时内全部降至正常，至今稳定，最长已经持续 9 天；呼吸功能氧合指数均有不同程度的改善；4 例患者肺部 CT 病灶吸收好转，1 例危重症气管插管的患者已经成功脱机。

现有临床数据提示此新治疗方案，很可能通过阻断炎症风暴进而阻止患者向重症和危重症转变，降低病亡率。

扩大救治病人数量，推进多中心临床研究

中国科大附一院联合安徽省内的 10 个新冠肺炎定点治疗医院，正在加速推进 " 托珠单抗在新型冠状病毒肺炎中的有效性及安全性的多中心、开放、随机对照临床研究 "。

目前，炎症风暴的多中心研究项目已通过伦理审查，并于 2020 年 2 月 6 日正式立项。

2 月 13 日，据中国临床试验注册中心显示，" 托珠单抗在新型冠状病毒肺炎 ( COVID-19 ) 中的有效性及安全性的多中心、随机对照临床研究 " 已经通过临床试验注册 ( 注册号：ChiCTR2000029765 ) 。

该项研究的目的是评估托珠单抗治疗普通型 NCP ( 含重症高危因素 ) 及重型 NCP 患者的有效性和安全性。