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标题: 有抗体就能清除病毒吗？认识抗体的复杂性 [打印本页]

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:20
标题: 有抗体就能清除病毒吗？认识抗体的复杂性
核心提示

“对于新冠肺炎，太多希望寄托于抗体，但抗体并非一般理解的那样简单，即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的复杂性，甚至对疾病加重的一面，我们需要有足够的认识”。

撰文 | 黄波（中国医学科学院 & 北京协和医学院免疫学系教授）

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:20
新型冠状病毒感染导致6万多人出现感染性肺炎，上千的病人丧失生命。无论是政府部门、科研团队还是普通民众，大家都在期盼抗体药物的出现，而从SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践，直接折射出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。诚然，抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一，针对病毒的中和性抗体（英文名称neutralizing antibody）一旦产生，不但量大而且持久，从而高度有效地阻断病毒进入细胞内，而病毒不能进入细胞，就不能繁殖、扩增，细胞外的病毒就会逐渐自身分解，抗体神奇之处也就在于此。如果将灭活的病毒颗粒直接注射体内，引发机体产生针对病毒的抗体，这便是传统的疫苗，产生预防接种的效果，当前新冠病毒的疫苗研发，也是遵循这一基本原理。然而，只要机体产生出抗体，就能控制住病毒，这种想法可能仅仅是一种错觉，真实情况远非如此，有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。那么，这是危言耸听，还是具有科学道理？一个事实是，许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生，为什么这些抗体不能控制住病毒？这是由于抗体的复杂性所导致。

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:20
相同病毒与多种抗体生成

机体有20种氨基酸，化学共价键将一个一个的氨基酸连接在一起，形成长链，这就是通常所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子，呈现树杈样Y字型结构，树杈部分识别、结合抗原（通常是异己的蛋白质）。自然界存在各种各样的异己蛋白质，抗体要识别它们，其树杈部分也相应是各种各样的（生物学上称树杈部分为抗体的可变区），乃至形成各种各样的抗体，但这些不同的抗体的树干部分基本是相同的（生物学上称之为抗体的恒定区）。新型冠状病毒的核酸物质RNA位于核心，被核衣壳蛋白包裹，再外面是一层包膜，包膜上有spike蛋白（放大后形状类似钉子）、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了这些维持病毒结构的蛋白质外，病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒结构的其它病毒蛋白的生成（这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中，不存在于病毒颗粒中）。所有这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质，对于任何一种异己的蛋白质，机体都有可能产生专门针对它的抗体。因此，新型冠状病毒感染人群，个体体内可以产生多种不同的针对病毒的抗体。

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:21
大部分抗体缺乏抗病毒效应

既然机体产生了针对病毒的多种抗体，那么每种抗体是否都发挥抗病毒的保护作用？答案是否定的。抗体要发挥抗病毒的作用，前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是，非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中（存在于被感染的细胞内），因此，针对这一大类病毒蛋白质的抗体，其实是没有抗病毒作用的。那么，抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质（所谓针对，通俗讲就是一个萝卜一个坑，这种抗体特异性地结合这种蛋白质），是否就有抗病毒作用？答案是，只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。新型冠状病毒表面是一层包膜，针对包膜里面的病毒蛋白质，抗体无法接触到，因此，这部分抗体也不具有抗病毒的效应。总之，病毒颗粒感染机体后，体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体，但大多数抗体其实没有抗病毒的作用，只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，才可能有抗病毒作用。

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:21
有效抗体抗病毒的作用方式
识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，能够产生抗病毒作用，那么这些抗体发挥作用的途径又是如何？冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白（钉子蛋白）与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的蛋白质结合，ACE2随后发生形状结构的变化，导致病毒进入细胞内，并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子，通过化学反应合成新的病毒颗粒，这些新的病毒颗粒释放到细胞外，利用同样的方式，感染周围正常的细胞。针对spike蛋白的抗体，结合病毒颗粒表面的spike蛋白，阻断spike蛋白与ACE2的结合，这也就阻断了病毒进入细胞。这种针对spike蛋白的抗体，就是所谓的中和性抗体。中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞，而发挥保护作用，是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白，但是这两种蛋白质可能并不介导病毒进入细胞，因此，抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合，可能不影响病毒进入细胞，但是如果这种结合影响到spike蛋白的构象（三维空间结构），使得spike蛋白与ACE2不能很好结合，则可以妨碍病毒进入细胞（这种情况的可能性偏低）。针对包膜蛋白或者膜蛋白的抗体，其与病毒表面的相应蛋白结合后，即便不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞，但是却可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬。这是由于吞噬细胞表面有特定的蛋白质（称为Fc受体），能够识别抗体的树干部分，即恒定区。这样抗体，通过其可变区与病毒结合，通过其恒定区与吞噬细胞结合，从而大大促进了吞噬细胞对病毒颗粒的吞噬，而被吞噬的病毒在吞噬细胞内被分解清除。综上，抗体发挥作用的途径分为两类：中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞（御敌于国门外）；非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬、清除病毒（杀敌于国门内）。

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:21
抗体抗病毒不利的方面

非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬，这种免疫细胞主要就是巨噬细胞（人体内专职的吞噬细胞）。巨噬细胞将病毒吞入后，病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡里面，随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动，在此过程中与一种称为溶酶体的囊泡融合，而溶酶体内含有各种各样的水解酶，能够水解病毒，从而消灭了病毒。但在免疫系统进化出这样一种抗病毒的机制的同时，病毒也在进化，在利用一切手段逃过吞噬杀伤。其中一种机制是，在内吞体与溶酶体融合之前，病毒就逃离内吞体。如何逃离呢？内吞体包裹病毒后，内吞体囊腔内液体逐渐酸化（pH值降低），病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜，裸露出病毒核酸，并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中，在细胞浆中病毒核酸可以进行复制，形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。这样，病毒借助表面抗体，将免疫细胞转变为病毒的中间体，以逃逸免疫杀伤。

病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情，更坏的是，病毒有可能通过巨噬细胞，促进炎症风暴。新型冠状病毒对肺部细胞的损伤，一般不会直接导致病人的死亡，导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活，释放出大量促炎因子，典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等，形成所谓的细胞因子风暴，学名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。CRS的病理损伤主要表现在毛细血管。毛细血管管壁是由单层血管内皮细胞排列而成，内皮细胞之间缝隙小的仅1-2纳米，大的也只是5-8纳米，这是由于内皮细胞与内皮细胞相接壤部分，其表面均有众多的连接蛋白，彼此紧密连接，从而导致如此小的缝隙。但是上述的促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞，使得内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的数量，这样内皮细胞间的缝隙，一下子变得非常大，毛细血管内的血液就从增大的缝隙间流出，填充肺泡，这就是炎症风暴。那么，引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放？巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞，数量众多。病毒感染巨噬细胞，能够迅速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子，但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时，巨噬细胞的激活就格外强烈，能够释放超量的促炎因子，引发细胞因子风暴。

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:22
非中和性表面抗体的效果取决于时相

既然病毒在巨噬细胞中繁殖，存在给机体带来巨大危害的风险，那么非中和表面抗体是不是完全不好呢？答案也不是，取决于时相。在病毒感染的早期阶段，巨噬细胞各方面功能完好，吞噬抗体介导的病毒，更多的是在溶酶体中将其水解，即便有部分病毒逃逸至胞浆，巨噬细胞启动的干扰素信号通路，也能够有效抑制病毒的复制和扩增。在病毒感染的中后期，巨噬细胞不仅感受病毒的信号，而且感受各种细胞因子的信号，巨噬细胞的功能出现变化，病毒则利用可乘之机，一方面逃逸至胞浆，一方面大量扩增，而大量扩增的病毒数量，反过来迫使巨噬细胞被强烈激活，进而释放超量的促炎因子，造成对肺组织的损伤。因此，针对病毒表面蛋白，中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞，而发挥保护作用，但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞，在早期阶段发挥抗病毒作用，但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。

作者: 南京陈斌 时间: 2020-2-16 12:23
机体清除病毒最终依靠T细胞

中和抗体是御病毒于细胞之外，但对于已进入细胞内的病毒是无能为力的，同时，中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞，仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。对于躲藏在细胞内的病毒，其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。病毒在肺上皮细胞内，会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面，而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息，从而对被感染的细胞发动攻击，并将其杀灭，其结局是被感染的细胞死亡，躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。因此，即便是中和抗体，其也不是万能的，但它却能很好地扫除障碍，让T细胞发挥最后的临门一脚。

总之，对于新冠肺炎，太多希望寄托于抗体，但抗体并非一般理解的那样简单，即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的复杂性，甚至对疾病加重的一面，我们需要有足够的认识。同时，这对于疫苗研发也有重要的指导意义，因为接种疫苗目的是让机体产生抗体，其实是要产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体，产生抗体很容易，但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易，这给疫苗研发带来巨大挑战，我们应持谨慎的态度，开展深入细致的工作。

作者: dffaaoo 时间: 2020-2-16 12:47
，反过来迫使巨噬细胞被强烈激活，进而释放超量的促炎因子，造成对肺组织的损伤。

作者: dffaaoo 时间: 2020-2-16 13:58
冠状病毒表面还有包膜蛋白以及膜蛋白，但是这两种蛋白质可能并不介导病毒进入细胞，因此，抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合，可能不影响病毒进入细胞，但是如果这种结合影响到spike蛋白的构象（三维空间结构），使得spike蛋白与ACE2不能很好结合，则可以妨碍病毒进入细胞（这种情况的可能性偏低）。

作者: dffaaoo 时间: 2020-2-16 13:58
因此，抗体与包膜蛋白或者膜蛋白结合，可能不影响病毒进入细胞

作者: dffaaoo 时间: 2020-2-16 14:04
抗体与病毒包膜蛋白或者病毒膜蛋白结合，病毒还能进入细胞？

作者: dffaaoo 时间: 2020-2-16 14:11
看起来并不是很大的空间里，一名新型冠状病毒康复者正躺在一个医疗椅上，准备着开始献血。

　　这是位于湖北武汉人民医院献血屋内，2月15日下午发生的一幕。中国生物武汉生物制品研究所总经理段凯通过视频连线，将这一场景同步到北京的媒体通气会上。

　　2月13日晚间，中国生物发布的已成功制备出用于临床治疗的特免血浆，并治疗的危重病人超过了10人消息受到各界关注。在2月14日，武汉人民医院的献血屋内，就已经开始了康复者血浆采集。

　　在采集血浆的同时，康复者特免血浆效用如何？从采集到临床有何流程？到底能救治多少人？康复者如何捐献等等问题等待解答。2月15日，中国生物在北京举行媒体通气会，中国生物董事长杨晓明对特免血浆情况做说明后，答记者问。

　　【临床应用】用于重症及危重病人治疗，采浆到临床需要7天

　　此前中国生物公布信息显示，从1月20日开始，中国生物经过一系列准备和协调，组建了专门团队，调集了相关装备设备及原材料，在武汉地区实施了新冠肺炎康复者血浆采集。

　　2月8日，以新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)为指南，首期在江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的新冠特免血浆治疗，目前连同后续医院治疗的危重病人超过了10人。

　　中国生物表示，临床反映上，患者接受治疗12至24小时后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好，临床体征和症状明显好转。

　　2月15日，武汉金银潭医院院长张定宇在接受中央电视台采访时表示，金银潭医院已经有4名患者接受过恢复期康复病人血浆治疗，血氧得到稳定。张定宇也提到，目前的血浆治疗主要用于重症患者。

　　事实上，中国生物此前也提到，新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新冠病毒特异性抗体的血浆，经过病毒灭活处理，并对抗新冠病毒中和抗体、多重病原微生物检测后制备而成，用于新冠肺炎危重患者的治疗。

　　中国生物杨晓明表示，目前已经治疗了11人，其中有10例病人已经统计的结果数据。根据上述10例病人的数据看，特免血浆起到了良好的治疗效用。

　　杨晓明称，新冠特免血浆疗法主要是从降低病死率，降低病死数出发，在方案上有严格的选择标准，不是所有的冠状病毒感染肺炎都一概使用，只有根据临床表现重型和危重型病人使用，涉及的治疗病人入选，也要在试点医院的严格评估下才可以。

　　其还介绍，康复者血浆治疗方法是有一套严格的工艺要求，从献浆的安全性上有系统评估，拿到血浆之后有一系列检测，还有灭活工艺等等，“我们所有检测指标要合格，保证安全的情况下才能给病人使用”，“检测合格能够提供给临床医生使用需要7天的时间。”

　　【救治规模】已经备至好血浆可供70-80人平均1份血浆救治2-3人

　　此次新型冠状病毒康复者的血浆治疗，应用范围会如何呢？

　　杨晓明介绍，只应用重症及危重病人治疗，正是因为康复者人数有限，采浆者数量有限，“按现在目前的已经采集到的浆可以用的有70人到80人之间”。

　　其表示，按照献浆的法规要求，健康人可以采集580毫升的血浆，每年全国血浆的采集量接近1万吨。

　　“我们这次主要是针对新冠肺炎感染以后康复者的血浆，从保护康复者健康的角度，实际上采集400毫升左右，主要取决于康复者的评估和其本身的意愿。”

　　“平均下来1个康复者采集的血浆，可以救治2-3位危重患者。”

　　根据国家卫健委2月15日发布的新型冠状病毒最新情况，截至2月14日24时，现有确诊病例56873例(其中重症病例11053例)，累计治愈出院病例8096例，湖北累计治愈出院病例4774例(武汉2502例)

　　值得注意的是，根据康复者血浆捐献要求，其中提到“新冠肺炎康复者年龄在18-60周岁”。目前，尚未有明确数据披露治愈出院病例的年龄阶段情况。

　　【血浆采集】上海预计今明天开始采集血浆康复7-14天捐献最佳

　　湖北武汉人民医院的爱心献血屋，已经在2月14日开始了第一批血浆采集。

　　2月13日，中国生物公开发文表示，已成功制备出用于临床治疗的特免血浆，并治疗的危重病人，治疗效果显著。当天中国生物联合武汉血液中心发布倡议书，倡议康复者捐献血浆，救助更多危重新型冠状病毒肺炎感染者。

作者: dffaaoo 时间: 2020-2-16 14:13
新冠特免血浆制品是由康复者捐献的含高效价新冠病毒特异性抗体的血浆，经过病毒灭活处理，并对抗新冠病毒中和抗体、多重病原微生物检测后制备而成，用于新冠肺炎危重患者的治疗。

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